黄色视频不卡_午夜福利免费观看在线_亚洲国产精品999在线_欧美绝顶高潮抽搐喷水_久久精品成人免费网站_晚上一个人看的免费电影_国产又色又爽无遮挡免费看_成人国产av品久久久

    1. <dd id="lgp98"></dd>
      • <dd id="lgp98"></dd>
        1. 官方微信|手機(jī)版

          制藥

          化工儀器網(wǎng)>行業(yè)應(yīng)用 >制藥/生物制藥檢測>生物藥品檢測>其他生物藥品檢測>正文

          IPHASE/匯智和源 代謝酶相關(guān)DDI評(píng)估之CYP酶誘導(dǎo)

          檢測樣品:CYP酶誘導(dǎo) 藥物相互作用 DDI CYP酶 原代肝細(xì)胞

          檢測項(xiàng)目:CYP酶誘導(dǎo) 藥物相互作用 DDI CYP酶 原代肝細(xì)胞

          方案概述:在臨床應(yīng)用中患者經(jīng)常會(huì)同時(shí)使用多種藥物,這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生藥物-藥物相互作用(Drug-druginteraction,DDI,簡稱藥物相互作用),有可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)或改變治療效果。因此,有必要對DDI發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性及其影響程度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。DDI按照作用影響指標(biāo)可分為藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相互作用,通常從體外試驗(yàn)開始評(píng)估。藥物相互作用研究在藥代動(dòng)力學(xué)方面主要涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體。

          點(diǎn)擊21次

          下載0次

          更新時(shí)間2024年11月29日

          上傳企業(yè)匯智和源生物技術(shù)(蘇州)有限公司

          下載方案

          在臨床應(yīng)用中患者經(jīng)常會(huì)同時(shí)使用多種藥物,這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生藥物-藥物相互作用(Drug-drug interaction,DDI,簡稱藥物相互作用),有可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)或改變治療效果。因此,有必要對DDI發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性及其影響程度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。DDI按照作用影響指標(biāo)可分為藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相互作用,通常從體外試驗(yàn)開始評(píng)估。藥物相互作用研究在藥代動(dòng)力學(xué)方面主要涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體。其中代謝酶介導(dǎo)的藥物相互作用評(píng)估主要包括三個(gè)方面:藥物代謝酶表型鑒定的研究,藥物代謝酶的抑制作用評(píng)估以及藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用評(píng)估。CYP酶(細(xì)胞色素P450酶)是體內(nèi)重要的藥物代謝酶,參與80%~90%藥物的代謝過程。本期文章主要介紹CYP酶的誘導(dǎo)作用評(píng)估。


          CYP酶誘導(dǎo)機(jī)理


          現(xiàn)已證明CYP450酶表達(dá)受孕烷X受體 (PXR)、組成型雄烷受體 (CAR)、芳烴受體(AHR)等核受體調(diào)控(圖1)。這3個(gè)核受體均為轉(zhuǎn)錄因子,當(dāng)與配體結(jié)合激活后,核受體會(huì)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中。其中,PXR和AhR分別與細(xì)胞核內(nèi)的視黃醛X受體(RXR)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ARNT)形成異源二聚體,進(jìn)而結(jié)合在相應(yīng)靶基因上(如CYP酶),調(diào)節(jié)CYP酶的表達(dá)。AhR參與CYP1A2的誘導(dǎo);PXR主要參與CYP3A4的誘導(dǎo),其次是2C亞家族;CAR與PXR的誘導(dǎo)譜非常重疊,此外有研究表明CAR還可以誘導(dǎo)CYP2B6。

          圖片1.png


          圖1 核受體介導(dǎo)的CYP酶誘導(dǎo)機(jī)制示意圖(來源:Induction of hepatic cytochrome P450 enzymes: methods, mechanisms, recommendations, and in vitro-in vivo correlations)


          值得一提的是,并不是所有的CYP450酶都可以被誘導(dǎo),目前還未發(fā)現(xiàn)CYP2D6和CYP2J2的誘導(dǎo)劑?!端幬锵嗷プ饔醚芯考夹g(shù)指導(dǎo)原則(試行)》要求評(píng)估在研藥物對于 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4的誘導(dǎo)作用。其中,CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19均受PXR激活所誘導(dǎo)。ICH指導(dǎo)原則《M12:藥物相互作用》中提到,一般情況下,藥物對CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的誘導(dǎo)作用均不及CYP3A4。因此,在藥物早研期間,可只評(píng)估CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)作用。如果根據(jù)體外結(jié)果可以排除藥物對CYP3A4酶的體內(nèi)誘導(dǎo)可能性,則無需評(píng)價(jià)藥物對CYP2C酶的誘導(dǎo)可能性,反之,則需要進(jìn)一步評(píng)估在研藥物對于CYP2C酶的誘導(dǎo)作用。


          CYP酶誘導(dǎo)體外評(píng)估模型


          由于CYP酶誘導(dǎo)的試驗(yàn)是從“轉(zhuǎn)錄”、“翻譯”、“蛋白質(zhì)翻譯后修飾”直至成為活性CYP酶蛋白,所以CYP酶誘導(dǎo)試驗(yàn)系統(tǒng)必須是細(xì)胞而非其亞結(jié)構(gòu)。通??墒褂美鋬霰4婊蛐迈r分離的貼壁人原代肝細(xì)胞評(píng)估在研藥物對于CYP酶的誘導(dǎo)潛力。其試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下:

          圖片2.png


          以下為原代人肝細(xì)胞CYP酶誘導(dǎo)試驗(yàn)要點(diǎn):

          圖片3.png


          CYP酶誘導(dǎo)案例分析


          【案例一】


          受試物在藥效模型的血漿穩(wěn)態(tài)Cmax為20μM,血漿蛋白結(jié)合率為85%,如何設(shè)計(jì)CYP酶誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中的受試物孵育濃度?


          ICH指導(dǎo)原則《M12:藥物相互作用》推薦濃度范圍覆蓋15×Cmax,u,《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》推薦30×Cmax,u為預(yù)期肝臟藥物濃度,同時(shí)應(yīng)結(jié)合體外溶解度和肝細(xì)胞毒性結(jié)果來設(shè)計(jì)。Cmax=20μM,fu=0.15,則Cmax,u=3μM,15×Cmax,u=45μM,30×Cmax,u=90μM。


          (1)如果化合物溶解度≥ 90μM,但在60-90μM下受試物有肝細(xì)胞毒性,最后設(shè)計(jì)的濃度為:50、15、5、1.5、0.5μM。


          (2)假如化合物溶解度只能達(dá)到30μM,則建議濃度設(shè)定為30、10、3、1、0.3μM。


          【案例二】


          如果體外誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果表明某種在研藥物的mRNA誘導(dǎo)倍數(shù)小于兩倍,能否排除體內(nèi)誘導(dǎo)的可能性?


          在研藥物的mRNA誘導(dǎo)倍數(shù)為1.7倍<2倍,此時(shí)需要計(jì)算相對陽性對照組的增加比例。根據(jù)指導(dǎo)原則中提出的用于計(jì)算相對陽性對照增加比例的公式:%陽性對照藥物 = (在研藥物處理后的細(xì)胞mRNA增加倍數(shù)-1) × 100/ (陽性對照藥物處理后的細(xì)胞mRNA增加倍數(shù)-1),該案例中在研藥物mRNA誘導(dǎo)相對陽性對照組的增加比例計(jì)算為:%陽性對照藥物=(在研藥物使mRNA增加的倍數(shù)1.7-1)× 100/(陽性對照使mRNA增加的倍數(shù)3-1)=35%>20%,即在研藥物的誘導(dǎo)倍數(shù)小于2倍,但大于陽性對照的20%,根據(jù)指導(dǎo)原則要求,該情況下不能排除在研藥物的體內(nèi)誘導(dǎo)的可能性,建議進(jìn)一步對在研藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。


          【案例三】


          如果體外誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果表明在研藥物的mRNA誘導(dǎo)倍數(shù)為1.8倍,陽性對照組的誘導(dǎo)倍數(shù)為5.1倍,這種情況下能否排除在研藥物的體內(nèi)誘導(dǎo)的可能性?


          該情況和案例二類似,在研藥物的mRNA誘導(dǎo)倍數(shù)為1.8倍<2倍,此時(shí)同樣需要計(jì)算相對陽性對照組的增加比例。該案例中在研藥物mRNA誘導(dǎo)相對陽性對照組的增加比例計(jì)算為:%陽性對照藥物=(在研藥物使mRNA增加的倍數(shù)1.8-1)/(陽性對照使mRNA增加的倍數(shù)5.1-1)×100%)=19.5%<20%。在這種情況下,由于在研藥物的誘導(dǎo)倍數(shù)小于2倍,且小于陽性對照的20%,因此其體內(nèi)誘導(dǎo)的可能性不大,不需要進(jìn)一步的評(píng)價(jià)研究。


          CYP酶誘導(dǎo)常見問題解答


          1、在酶誘導(dǎo)試驗(yàn)中是否需要在酶活性和mRNA兩個(gè)水平上進(jìn)行評(píng)估?


          通常需要結(jié)合酶活性和mRNA兩個(gè)水平上的結(jié)果做結(jié)論,且mRNA水平更能真實(shí)反映誘導(dǎo)源頭上的效應(yīng),且更為敏感。僅測量酶活性主要存在問題是:當(dāng)同時(shí)存在抑制作用時(shí),可能會(huì)掩蓋誘導(dǎo)作用,而通過測量mRNA水平進(jìn)行轉(zhuǎn)錄分析可解決該問題。且應(yīng)通過陽性對照驗(yàn)證系統(tǒng),證明其中所有主要的CYP酶有功能且可被誘導(dǎo)。


          2、為什么酶誘導(dǎo)試驗(yàn)初始時(shí)只需要測試三個(gè)酶亞型?


          CYP誘導(dǎo)的產(chǎn)生源自藥物對核受體的激活從而使相應(yīng)的mRNA表達(dá)量增高,而主要的CYP亞型只涉及到三種核受體。其中,CYP3A、CYP2C的核受體是PXR,CYP1A2的核受體是AhR,CYP2B6的核受體是CAR,而CYP2D6則未發(fā)現(xiàn)可被誘導(dǎo)。如果CYP3A被誘導(dǎo),則需要檢測CYP2C。


          3、在酶誘導(dǎo)試驗(yàn)中為什么要連續(xù)加藥誘導(dǎo)?


             一般情況下促變藥應(yīng)多次給藥直至其達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,再評(píng)價(jià)其對底物藥物的影響。若促變藥并非誘導(dǎo)劑或者時(shí)間依賴型抑制劑,并且可證明單次與多次給藥對酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響相似時(shí),可采用單次給藥進(jìn)行DDI 研究。


          綜上所述,在藥物研發(fā)早期進(jìn)行CYP酶誘導(dǎo)試驗(yàn)時(shí),可以采用原代人肝細(xì)胞進(jìn)行研究,在mRNA水平和酶活水平上先考察受試物對于CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)作用。建議首先采用基礎(chǔ)定性方法(mRNA倍數(shù)變化)去評(píng)估受試物的CYP酶誘導(dǎo)潛力。如果基礎(chǔ)方法表明受試物有誘導(dǎo)可能性,則可以繼續(xù)使用相關(guān)性方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。可以在較大濃度范圍內(nèi)進(jìn)行在研藥物的誘導(dǎo)作用研究,以確定誘導(dǎo)參數(shù)例如Emax和EC50?;A(chǔ)定性方法僅使用在研藥物的體外數(shù)據(jù),而相關(guān)性方法則可以將藥物的誘導(dǎo)作用與多種臨床已明確的關(guān)注酶誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)作用進(jìn)行比較。此外也可以使用靜態(tài)機(jī)制模型或PBPK模型。如果根據(jù)體外數(shù)據(jù)和模型無法排除誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn),則應(yīng)使用關(guān)注酶的敏感底物進(jìn)行臨床研究。對于CYP酶誘導(dǎo)作用的評(píng)估,有助于闡明潛在的相關(guān)藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn),明確藥物聯(lián)用禁忌,順利推動(dòng)藥物的上市申請進(jìn)程。


          IPHASE相關(guān)產(chǎn)品


          鑒于此,IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者,憑借先進(jìn)的設(shè)備,專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗(yàn),開發(fā)出人、猴、犬、大鼠、小鼠、豬、兔等多個(gè)種屬純度高、活性好的原代肝細(xì)胞產(chǎn)品,助力廣大客戶進(jìn)行CYP酶誘導(dǎo)及其他方向的研究。此外,IPHASE還可提供微粒體、重組人CYP酶及UGT酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)品,助力客戶全面進(jìn)行代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用研究,賦能客戶的藥物研發(fā)。

          類別

          分類

          名稱

          原代肝細(xì)胞

          懸浮肝細(xì)胞

          ///大鼠/小鼠/金黃地鼠/小型豬/兔 原代肝細(xì)胞

          貼壁肝細(xì)胞

           

           

           

          亞細(xì)胞組分

          ///肺微粒體

          ////大鼠/小鼠/金黃地鼠//小型豬 微粒體

          ///S9

          ////大鼠/小鼠/小型豬 S9

          ///肺胞質(zhì)液

          ////大鼠/小鼠 胞質(zhì)液

          //腎 組織勻漿液

          ////大鼠/小鼠 組織勻漿液

          肝溶酶體

          ////大鼠/小鼠 肝溶酶體

          酸化肝勻漿液

          ////大鼠/小鼠 酸化肝勻漿液

           

           

          重組酶產(chǎn)品

          重組CYP

          CYP1A1+/1A2+/2A6+2B6+/2C8+/2C9+/
            2C19+/2D6+/2E1+/3A4+/+3A5+
          還原酶重組酶

          重組UGT

          UGT1A1/1A3/1A4/1A6/1A7/1A8/
            1A9/1A10/2B7/2B15/2B17
          重組酶

           

           

           

          轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)品

           

          ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體

          BCRP/BSEP/MDR1/MRP1/MRP2/MRP3/MRP4/

          MRP8 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體囊泡

           

           

          SLC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體

          OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2/OATP1B3/

          OATP2B1/OCT1/NTCP/MATE1/MATE2K/OATP1A2    SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞


          IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn),推出了多領(lǐng)域、多種類的高-端科研試劑,為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,望廣大科研工作者咨詢。


          參考資料:


          [1]N.J.Hewitt,E.L.Lecluyse,S.S.Ferguson. Induction of hepatic cytochrome P450 enzymes: methods, mechanisms, recommendations, and in vitro–in vivo correlations. Xenobiotics. 2007,37(10-11): 1196-1224.


          [2] Odette A Fahmi,Sharon L Ripp. Evaluation of models for predicting drug-drug interactions due toinduction. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2010, 6(11).


          [3] ICH指導(dǎo)原則《M12:藥物相互作用》. 2024.


          [4] NMPA. 藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).2021.


          [5] 藥明康德DMPK公眾號(hào).


          發(fā)    文    章    得    獎(jiǎng)    勵(lì)


          凡使用本公司產(chǎn)品,在國內(nèi)及國際刊物上發(fā)表論文(論文發(fā)表日起一年內(nèi)),并注明產(chǎn)品屬于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 匯智和源生物技術(shù)(蘇州)有限公司所有,即可申請獎(jiǎng)勵(lì)。根據(jù)發(fā)表刊物影響因子不同,給予不同金額獎(jiǎng)品:


          非SCI論文及IF≤5分,500元禮品;


          5分<IF≤8分 800元禮品;


          8分<IF≤10分 1000元禮品;


          IF≥10分 2000元禮品;


          注:①禮品卡也可兌換同等金額產(chǎn)品購買抵用券;


                ②如遇我司公司名稱書寫不規(guī)范或不是第一作者


                  等情況,對應(yīng)給予獎(jiǎng)品金額將發(fā)放50%;


          活動(dòng)多多,禮品豐厚,快來參與吧!


          關(guān)    于    我    們


          匯智和源,致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑,IPHASE為公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。


          分享:
          下載

          溫馨提示:
          1.本網(wǎng)展示的解決方案僅供學(xué)習(xí)、研究之用,版權(quán)歸屬此方案的提供者,未經(jīng)授權(quán),不得轉(zhuǎn)載、發(fā)行、匯編或網(wǎng)絡(luò)傳播等。
          2.如您有上述相關(guān)需求,請務(wù)必先獲得方案提供者的授權(quán)。
          3.此解決方案為企業(yè)發(fā)布,信息內(nèi)容的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和合法性由上傳企業(yè)負(fù)責(zé),化工儀器網(wǎng)對此不承擔(dān)任何保證責(zé)任。

          匯智和源生物技術(shù)(蘇州)有限公司

          最新解決方案

          該企業(yè)的其他方案

          業(yè)界頭條

          關(guān)閉
          友情提示:
          如果您已經(jīng)是化工儀器網(wǎng)的會(huì)員,請先 登錄 后留言,這有助于您便捷留言,更好地和客戶溝通。
          還不是會(huì)員? 立即 免費(fèi)注冊
          提交留言
          铜梁县| 栖霞市| 呈贡县| 聂拉木县| 光山县| 崇信县| 平南县| 辽阳市| 焉耆| 长汀县| 西丰县| 耿马| 江城| 江阴市| 宝丰县| 涞源县| 周至县| 马龙县| 福鼎市| 乌鲁木齐县| 板桥市| 绍兴市| 吴桥县| 闵行区| 金寨县| 平邑县| 乐安县| 环江| 屏边| 银川市| 新巴尔虎左旗| 福建省| 罗定市| 来安县| 鄂托克前旗| 个旧市| 略阳县| 巩留县| 安龙县| 海口市| 潞城市|