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余棣華Nature子刊文章獲熱點推薦
閱讀：737 發(fā)布時間：2011-4-22
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【字體：大 中 小】 www.ebiotrade.com 時間：2011年4月21日 來源：生物通
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摘要： 近日來自美國堪薩斯州大學醫(yī)學院安德森癌癥研究中心的研究人員研究了抗癌藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）在乳腺癌治療中的耐藥機制，證實非受體酪氨酸激酶c-SRC （SRC）是曲妥珠單抗藥物耐藥反應的關(guān)鍵調(diào)控因子。領(lǐng)導這一研究的是乳腺癌分子機制及靶向治療研究的、華人科學家余棣華教授。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在《自然醫(yī)學》（Nature medicine）雜志上 。
生物通報道 近日來自美國堪薩斯州大學醫(yī)學院安德森癌癥研究中心的研究人員研究了抗癌藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）在乳腺癌治療中的耐藥機制，證實非受體酪氨酸激酶c-SRC （SRC）是曲妥珠單抗藥物耐藥反應的關(guān)鍵調(diào)控因子。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在《自然醫(yī)學》（Nature medicine）雜志上，并獲得一期《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）熱點推薦。
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領(lǐng)導這一研究的是乳腺癌分子機制及靶向治療研究的、華人科學家余棣華教授。余棣華教授早年畢業(yè)于首都醫(yī)科大學，是我國*代出國深造的海外留學生。歷經(jīng)20余年的艱辛奮斗，余棣華教授在美國創(chuàng)造出輝煌的事業(yè)，現(xiàn)為美國堪薩斯州大學醫(yī)學院安德森癌癥研究中心終身教授，Nylene Eckles 杰出教授，Hubert L. & Olive Stringer杰出教授，外科腫瘤實驗室主任，腫瘤分子細胞學系副主任。
曲妥珠單抗（赫賽?。┦?種被批準應用于臨床針對ERBB2 （HER2，人體表皮生長因子受體2）的人源化單克隆抗體。它能特異性作用于乳腺癌細胞表面的ERBB2受體，并誘導人體免疫細胞殺傷腫瘤細胞。然而曲妥珠單抗的多種分子機制及獲得性耐受限制了其在乳腺癌及其他腫瘤治療中的臨床療效。因而盡管用藥之初曲妥珠單抗能夠控制疾病，但對于提高患者的整體存活率卻收效甚微。
在這篇文章中，余棣華和同事們在各種過表達ERBB2的乳腺癌細胞株中分析了曲妥珠單抗的耐藥機制。如余棣華所預期的，曲妥珠單抗在這些乳腺癌細胞株中的耐藥機制顯示了異質(zhì)性。在用曲妥珠單抗長期處理后，不同的細胞株產(chǎn)生了廣泛的RTK信號通路改變，包括ERBB2表達下調(diào)，表皮生長因子受體（EGFR），胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R）或ERBB3活化。在一部分過表達ERBB2的乳腺癌細胞株中還顯示了PTEN功能喪失，從而導致了曲妥珠單抗耐藥。
盡管這些細胞的耐藥機制顯示了異質(zhì)性，然而研究人員在對敏感和耐藥細胞株進行信號對比時發(fā)現(xiàn)耐藥細胞普遍顯示了SRC過度激活（SRC Tyr416磷酸化）。有趣的是，作者們證實了活化Src 蛋白是PTEN磷酸酶的直接脫磷酸作用底物，表明有可能PTEN功能喪失導致了SRC過度活化。
研究人員對患者藥物反應的回顧分析結(jié)果顯示腫瘤中表達高水平Tyr416磷酸化SRC的患者對曲妥珠單抗反應較差。進而研究人員在體外培養(yǎng)細胞株及移植腫瘤中證實異位表達組成型激活SRC突變體即可誘導曲妥珠單抗耐藥。進一步的分析表明SRC信號與RTKs例如EGFR等形成了一個正反饋環(huán)，因而繞開了ERBB2信號途徑。在接下來的實驗中，研究人員采用基因敲除或化學方法抑制SRC的表達，發(fā)現(xiàn)原本對曲妥珠單抗耐受的細胞和移植腫瘤恢復了敏感性，并誘導產(chǎn)生了凋亡反應。
新研究發(fā)現(xiàn)揭示了曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的耐藥機制，證實了SRC是曲妥珠單抗藥物耐藥反應的關(guān)鍵調(diào)控因子，從而為開發(fā)出耐藥性乳腺癌的治療新策略指明了新方向。