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一、傳染病暴發(fā)的時(shí)代

致死性大腸桿菌傳染病在歐洲暴發(fā)，至本報(bào)道發(fā)表前，已導(dǎo)致27人死亡，2800人染病。在拿到明斯特大學(xué)醫(yī)院衛(wèi)生研究所的研究人員分離的致病株后，Guenther所在的Life Technologie公司德國(guó)實(shí)驗(yàn)室利用Ion PGM僅用了3天時(shí)間就完成了該致病型大腸桿菌菌株的全基因組測(cè)序和序列的組裝，為快速研究該致病菌株的致病機(jī)理創(chuàng)造了條件。與此同時(shí)華大基因與德國(guó)漢堡-Eppendorf醫(yī)療中心合作，也宣布完成了對(duì)致病菌株的測(cè)序工作。

Guenther說(shuō)：“在有限的時(shí)間里完成了對(duì)微生物的全基因組測(cè)序，極大的方便了研究者從一個(gè)整體的水平上去研究微生物，進(jìn)而揭示在這些目標(biāo)微生物的基因組究竟發(fā)生了哪些改變。”事實(shí)上也的確如此，科學(xué)家根據(jù)從基因組測(cè)序的數(shù)據(jù)所獲得的證據(jù)，將本次的致病型大腸桿菌鑒定為致病型大腸桿菌的一個(gè)新雜交品種，并且攜帶了一些抗性基因。“從宏觀的基因組水平上來(lái)研究這類細(xì)菌，將在很大程度上革新我們對(duì)傳染病暴發(fā)的認(rèn)識(shí)，3-4天內(nèi)完成對(duì)某種微生物的全基因組測(cè)序及基因標(biāo)注，將會(huì)開啟一個(gè)新的研究領(lǐng)域。”
   
在新奧爾良召開的美國(guó)微生物學(xué)會(huì)年度會(huì)議上，一些研究者指出，分子鑒定的方法正被用來(lái)打造基因組傳染病學(xué)這一領(lǐng)域，基因組傳染病學(xué)致力于重構(gòu)傳染病暴發(fā)的過(guò)程，以求在將來(lái)能夠?qū)魅静∧苓M(jìn)行實(shí)時(shí)有效的監(jiān)控和快速反應(yīng)。

二、一個(gè)新的領(lǐng)域

伯明翰大學(xué)的研究者M(jìn)ark Pallens說(shuō)：“在過(guò)去的18個(gè)月，也許就是基因組遺傳病學(xué)學(xué)科誕生的時(shí)期。這段時(shí)間里在該領(lǐng)域發(fā)表的文獻(xiàn)至少有十幾篇。”zui近伴隨著基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，研究傳染病的起源和病原微生物的動(dòng)態(tài)演變將變得極為方便，傳統(tǒng)的方法要求將目標(biāo)序列導(dǎo)入到大腸桿菌中進(jìn)行分子克隆。現(xiàn)在只要你有序列模板將會(huì)有很多種方法獲得序列數(shù)據(jù)”在將來(lái)，單分子測(cè)序技術(shù)將會(huì)有更大的突破，基因組遺傳病學(xué)也可能會(huì)跟著興盛起來(lái)。Pallen指出在2001年美國(guó)司法部開始調(diào)查“炭疽桿菌信件”事件—— 一些政客和媒體收到到含有炭疽桿菌的信——這開啟了基因組傳染病學(xué)研究的先河。在2002年美國(guó)聯(lián)邦調(diào)查局與美國(guó)基因組研究所合作，將信件中的炭疽桿菌與野生的進(jìn)行了比對(duì)。

三、高分辨率的病原菌鑒定與追蹤

在新一代測(cè)序測(cè)序技術(shù)開始前，許多研究者使用傳統(tǒng)的分子分型的方法來(lái)研究致病菌種種群的結(jié)構(gòu)及種群的結(jié)構(gòu)的進(jìn)化。1998年，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的Brian Spratt與其同事發(fā)明了一種叫MLST（多位點(diǎn)序列分型）的方法，Spratt說(shuō)“這是一項(xiàng)重要的技術(shù)發(fā)明，我們可以利用該方法來(lái)鑒定與人類健康相關(guān)的一些微生物，特別是一些傳染病源，并探究細(xì)菌種群在特定生物地理環(huán)境下的演化。”

盡管如此，MLST往往不能區(qū)分在同一菌種內(nèi)關(guān)系密切的兩個(gè)菌株之間的差異。Spratt說(shuō)“其實(shí)很多時(shí)候我們不能依靠MLST來(lái)解決問(wèn)題，對(duì)許多菌種MLST難以奏效。在這個(gè)時(shí)候我們需要使用全基因組測(cè)序來(lái)*解決問(wèn)題，即對(duì)分離菌株進(jìn)行全基因組測(cè)序。”Sanger研究所的Julian Parkhill 發(fā)現(xiàn)對(duì)于一種金黃色葡萄球菌分離株，用MLST和一些標(biāo)準(zhǔn)的分子分型方法沒(méi)有檢出顯著差異。ASE的Parkhill說(shuō)：“金黃色葡萄球菌，具有復(fù)雜的致病機(jī)理，它們擁有一個(gè)龐大的族群和豐富的種群多樣性，致病性同MLST型很難對(duì)應(yīng)上，二者之間的是微妙的。”

zui近Parkhill對(duì)金黃色葡萄球菌ST239的63個(gè)分離株進(jìn)行了全基因組測(cè)序，其中20個(gè)菌分離自近7個(gè)月（來(lái)自同一家醫(yī)院），其它43株菌來(lái)自*各地（1982—2003的保存菌），在這些菌中一共鑒定出6700個(gè)SNPs其中有4500個(gè)位于金黃色葡萄球菌的核心序列區(qū)，值得注意的是這些菌用傳統(tǒng)的分型方法不能區(qū)分。由此，看出許多表面上相似的菌株，仍然存在著較大的遺傳上的差異。通過(guò)對(duì)這些菌在基因組上的差異進(jìn)行比較，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，Parkhill小組即可追蹤ST239（2002年倫敦大范圍傳染病的病原菌）在人與人之間，大陸與大陸之間的傳播。這一研究結(jié)果于2010年1月份發(fā)表在《科學(xué)》期刊上，文中清楚的闡述了倫敦傳染病的病原菌來(lái)自于東南亞。Parkhill說(shuō)：“通過(guò)全基因組測(cè)序我們可以鑒定出許多潛在的差異位點(diǎn)，進(jìn)而我們可以追蹤病原菌的傳播，并將它與人類種群相。”

四、檢測(cè)與應(yīng)對(duì)

美國(guó)食品與藥物管理局對(duì)沙門氏桿菌的發(fā)病率進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在美國(guó)每年有200-400萬(wàn)人因該菌致病，沙門氏桿菌的發(fā)病率正逐步攀升。據(jù)FDA相關(guān)人員Cao透露，在美國(guó)有11%的食物性疾病由該菌引起。為了檢測(cè)該類傳染病，Cao及其同事對(duì)各類沙門氏桿菌致病菌株進(jìn)行了全基因組測(cè)序，以求從中找到新的SNPs類靶向位點(diǎn)。

zui近Cao及其研究組在《新英格蘭》醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道，他們測(cè)序的35株腸道型沙門桿氏菌屬.蒙得維的亞血清型，該菌在2009年引發(fā)傳染病，zui先是存在于肉類食品生產(chǎn)流程里作為食品添加劑使用的紅椒與黑椒中。對(duì)研究使用的35株菌：一部分分離自個(gè)體生產(chǎn)戶生產(chǎn)的食品添加劑，一些分離自食用了該添加劑的感染者，還有一些是取自一定歷史時(shí)期地理環(huán)境中（以此作為背景）。Cao說(shuō)：“測(cè)序技術(shù)幫助研究者很快的找到了與病原菌暴發(fā)相關(guān)的帶菌源——一個(gè)國(guó)內(nèi)的溫室。而應(yīng)用該技術(shù)可以揭示基因型上的微小差異，這對(duì)在追蹤致病菌在食品上的出現(xiàn)至關(guān)重要”。Cao說(shuō)在將來(lái)，F(xiàn)DA打算用全基因組測(cè)序的方法做更多的關(guān)于傳染病的研究，而在2011年他們將對(duì)400株沙門桿氏菌進(jìn)行測(cè)序。

五、方法上的選擇

據(jù)伯明翰大學(xué)的Pallen說(shuō)：“許多研究者都習(xí)慣于采用19世紀(jì)的技術(shù)來(lái)應(yīng)對(duì)來(lái)自于21世紀(jì)微生物診斷方面問(wèn)題的挑戰(zhàn)。我們的許多工作都有賴于巴斯德時(shí)期就發(fā)明的顯微鏡技術(shù)和純培養(yǎng)技術(shù)，現(xiàn)在是時(shí)候采用新一代的高通量技術(shù)來(lái)診斷病原微生物了！”

因?yàn)榛蚪M遺傳病學(xué)研究將基因組測(cè)序數(shù)據(jù)做為首要的數(shù)據(jù)源，研究者可以繞開復(fù)雜的表型研究與檢測(cè)，僅僅關(guān)注于基因組即可。這是一方法讓人難以置信的，但是如果我們回過(guò)頭來(lái)審視過(guò)去的三年，也許我們就不會(huì)感覺(jué)那么詫異了。

倫敦的Spratt對(duì)基因組流行病學(xué)的發(fā)展前景持樂(lè)觀態(tài)度，他說(shuō)：“對(duì)微生物菌株進(jìn)行全基因組測(cè)序，獲取基因組序列數(shù)據(jù)，將變成一種習(xí)以為常的事情，測(cè)序的價(jià)格也將趨于合理。它將成為規(guī)則的改變者！”