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尚永豐院士連發(fā)PNAS，PLoS文章揭示癌細(xì)胞機(jī)制
閱讀：304 發(fā)布時(shí)間：2014-5-5來自天津醫(yī)科大學(xué)，北京大學(xué)，天津市醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的研究人員發(fā)表了題為“Histone demethylase KDM5B is a key regulator of genome stability”的文章，發(fā)現(xiàn)KDM5B是對DNA損傷應(yīng)答至關(guān)重要的一個(gè)蛋白，而且這種酶也是基因組穩(wěn)定性的一個(gè)看護(hù)者和關(guān)鍵調(diào)控因子，這將有助于解析維持遺傳保真性的表觀遺傳作用。
文章的通訊作者是北京大學(xué)的尚永豐院士，以及天津醫(yī)科大學(xué)的石磊（Lei Shi）博士。尚永豐院士主要研究方向是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制及性激素相關(guān)婦科腫瘤分子機(jī)理的研究。曾在世界上建立哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)（ChIP），為研究DNA與蛋白質(zhì)的相互作用做出了重要貢獻(xiàn)。2009年當(dāng)選中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士。
基因組的穩(wěn)定性對于維持正常組織發(fā)育和預(yù)防疾病至關(guān)重要，尤其是對于癌癥此類的疾病，基因組的穩(wěn)定性具有重要的意義。經(jīng)過多年的研究表明，基因組信息包裹在染色質(zhì)中，染色質(zhì)環(huán)境在DNA損傷應(yīng)答方面扮演了重要角色，高度組織的染色質(zhì)能及時(shí)修復(fù)DNA雙鏈斷裂，但是如果這一修復(fù)未能準(zhǔn)確及時(shí)的完成，就會(huì)造成各種疾病。
然而，關(guān)于表觀遺傳機(jī)制如何調(diào)控DNA修復(fù)的，至今科學(xué)家們還并不十分清楚，在這篇文章中，研究人員就發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的組蛋白去甲基化酶，在維持基因組穩(wěn)定性方面的重要作用。
組蛋白去甲基化酶KDM5B屬于JmjC結(jié)構(gòu)域組蛋白去甲基化酶，這種酶在人體細(xì)胞DNA雙鏈斷裂DSB應(yīng)答過程的多個(gè)方面都扮演了重要角色，研究人員發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過電離（ironizing radiation）和內(nèi)切酶處理后，KDM5B會(huì)在DNA損傷位點(diǎn)附近富集，而且這種酶也是有效DSB修復(fù)的必需成分，主要用于召集Ku70和BRCA1，這兩者都是非同源末端連接和同源重組的必要組成部分。生物通 www.ebiotrade.com
更為重要的是，KDM5B缺失會(huì)導(dǎo)致DNA修復(fù)過程無法進(jìn)行，從而促進(jìn)了自發(fā)性DNA損傷，激活p53信號通路，令細(xì)胞對基因毒性更加敏感。
這些研究成果都指出，KDM5B是對DNA損傷應(yīng)答至關(guān)重要的一個(gè)蛋白，而且這種酶也是基因組穩(wěn)定性的一個(gè)看護(hù)者和關(guān)鍵調(diào)控因子，這將有助于解析維持遺傳保真性的表觀遺傳作用。
同時(shí)近期尚永豐院士研究組還報(bào)道了關(guān)于結(jié)腸癌致病機(jī)理的研究成果，發(fā)現(xiàn)了JMJD6能促進(jìn)直腸癌細(xì)胞的增殖，并發(fā)現(xiàn)JMJD6在多種腫瘤組織中高表達(dá)，尤其在結(jié)腸癌中更為顯著，JMJD6的表達(dá)與結(jié)腸癌的病理分級、臨床分期及5年生存率高度相關(guān)。
這一研究成果公布在PLOS Biology雜志上(2013 影響因子為12.69；5年平均影響因子為13.447)。
抑癌基因p53被譽(yù)為基因組衛(wèi)士，其轉(zhuǎn)錄后的多種化學(xué)修飾如泛素化、磷酸化、乙?；?、甲基化、類泛素化及糖基化的交互網(wǎng)絡(luò)成為p53蛋白穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性的重要調(diào)控機(jī)制，一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。與p53功能的正調(diào)控研究相比，p53負(fù)調(diào)控機(jī)制的研究相對較少。這一研究揭示了p53羥基化這一全新的化學(xué)修飾，豐富了p53蛋白的精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為p53蛋白翻譯后化學(xué)修飾研究開辟了新的視野。
JMJD6是含有Jumonji C 結(jié)構(gòu)域蛋白家族的一個(gè)成員。這個(gè)家族中的大多數(shù)蛋白都是組蛋白去甲基酶，參與染色質(zhì)相關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)。有趣的是，JMJD6zui初被認(rèn)為是細(xì)胞膜上的一個(gè)磷脂酰絲氨酸受體，隨后又被發(fā)現(xiàn)具有催化活性，但有關(guān)JMJD6的生物學(xué)功能知之甚少。該研究發(fā)現(xiàn)JMJD6是a-酮戊二酸和二價(jià)鐵離子依賴的p53羥化酶，JMJD6對p53的羥基化抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性，是p53負(fù)調(diào)控的另外一種重要的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)JMJD6能促進(jìn)直腸癌細(xì)胞的增殖，并發(fā)現(xiàn)JMJD6在多種腫瘤組織中高表達(dá)，尤其在結(jié)腸癌中更為顯著，JMJD6的表達(dá)與結(jié)腸癌的病理分級、臨床分期及5年生存率高度相關(guān)。研究為結(jié)腸癌的診治提供了潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。