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數(shù)據(jù)分析服務(wù)

世聯(lián)博研數(shù)據(jù)分析團(tuán)隊(duì)由來(lái)自微軟、華為、中科院、農(nóng)科院的力學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)專(zhuān)業(yè)人員組成，其中博士以上學(xué)歷者占50%以上，在圖像處理、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)、數(shù)值模擬及數(shù)據(jù)可視化處理方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。公司建立了高性能計(jì)算平臺(tái)，具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和處理能力，使用Linux、R、Perl、Python、C++等工具進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，可為客戶(hù)定制數(shù)據(jù)分析服務(wù)并提供咨詢(xún)，將符合期刊發(fā)表要求的結(jié)果發(fā)送給客戶(hù)。

1. 聚類(lèi)分析

聚類(lèi)分析（cluster analysis）是一類(lèi)將數(shù)據(jù)所研究對(duì)象進(jìn)行分類(lèi)的統(tǒng)計(jì)方法。這一類(lèi)方法的共同點(diǎn)是事先不知道類(lèi)別的個(gè)數(shù)與結(jié)構(gòu)；據(jù)以進(jìn)行分析的數(shù)據(jù)是對(duì)象之間的相似性或相異性的數(shù)據(jù)。將這些相似（相異）性數(shù)據(jù)看成是對(duì)象之間的“距離”遠(yuǎn)近的一種度量，將距離近的對(duì)象歸入一類(lèi)，不同類(lèi)之間的對(duì)象距離較遠(yuǎn)。這就是聚類(lèi)分析方法的共同思路。具體在生物學(xué)研究中，基因表達(dá)譜分析經(jīng)常采用聚類(lèi)分析的方法，其目的就是將基因或者樣本進(jìn)行分組。從數(shù)學(xué)的角度，聚類(lèi)得到基因分組，組內(nèi)各成員在數(shù)學(xué)特征上彼此相似，但與其它組中的成員不同。其基本假設(shè)是組內(nèi)基因的表達(dá)譜相似，它們可能具有功能相關(guān)性。大量功能相關(guān)的基因，特別是被共同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的基因表達(dá)譜非常相似，它們的產(chǎn)物可能構(gòu)成蛋白質(zhì)復(fù)合體，或者處于同一個(gè)調(diào)控通路中，因此還可以據(jù)此推測(cè)未知基因的功能并評(píng)估實(shí)驗(yàn)的合理性（圖1）。

聚類(lèi)分析根據(jù)分類(lèi)對(duì)象不同分為Q型聚類(lèi)和R型聚類(lèi)。Q型聚類(lèi)是指對(duì)樣本進(jìn)行聚類(lèi)，R型聚類(lèi)是指對(duì)變量進(jìn)行聚類(lèi)分析。根據(jù)聚類(lèi)方法可以分為系統(tǒng)聚類(lèi)和動(dòng)態(tài)聚類(lèi)。系統(tǒng)聚類(lèi)法一次形成類(lèi)后就不再改變，而動(dòng)態(tài)聚類(lèi)開(kāi)始先粗略地分一下類(lèi)，然后按照某種*原則修改不合理的分類(lèi)，直至類(lèi)分得比較合理，如K-均值聚類(lèi)等，適用于大樣本的Q型聚類(lèi)分析。

圖1聚類(lèi)分析。圖中橫坐標(biāo)為經(jīng)受不同力學(xué)刺激的樣本，縱坐標(biāo)為其基因表達(dá)譜。經(jīng)受流體剪切刺激的樣本（紅）與經(jīng)受壓縮刺激的樣本（藍(lán)）分為兩類(lèi)，基因表達(dá)呈現(xiàn)明顯的刺激類(lèi)型相關(guān)性；對(duì)刺激做出應(yīng)答的基因表達(dá)模式分為三類(lèi)（紅、綠、藍(lán)），有助于根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮Y選感興趣的基因。

1. 基因注釋

在基因芯片或者轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中，得到基因列表之后通常要對(duì)高達(dá)數(shù)千種基因或蛋白進(jìn)行注釋?zhuān)缘玫狡涓鞣N名字的對(duì)應(yīng)關(guān)系、染色體定位及亞細(xì)胞定位來(lái)方便后續(xù)的研究。由于注釋數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)量在不斷增加，且不斷進(jìn)行著各種修改，所以在高通量組學(xué)研究中很難對(duì)這些信息進(jìn)行整合。針對(duì)這些問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了專(zhuān)門(mén)的組學(xué)數(shù)據(jù)注釋流程，可方便地進(jìn)行基因ID轉(zhuǎn)換（圖2 A），并確定相應(yīng)蛋白的亞細(xì)胞定位，以推測(cè)其功能（圖2 B）。

圖2基因注釋。A：蛋白質(zhì)細(xì)胞亞定位；B：基因ID（entrez id、ensembl id、official name等）轉(zhuǎn)換及染色體信息。

1. 功能富集分析

隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)可以一次性得到大量的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)通常采用功能富集分析的方法（圖3），而非僅僅分析單個(gè)基因，以避免單基因分析可能產(chǎn)生的偏差，從而得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。進(jìn)行功能富集分析需要可靠的數(shù)據(jù)庫(kù)和強(qiáng)健的算法（如累積超幾何分布、Fisher檢驗(yàn)等），把涉及相同通路和功能的基因/蛋白質(zhì)進(jìn)行歸類(lèi)，有助于生物學(xué)問(wèn)題的解決。 
 
圖3 功能富集分析。A：壓力加載下軟骨細(xì)胞差異表達(dá)分子的GO分析；B：富集過(guò)程及相關(guān)基因；C：流體剪切下KEGG細(xì)胞周期通路發(fā)生富集。

1. 互作網(wǎng)絡(luò)分析

基因編碼的蛋白質(zhì)不但會(huì)單獨(dú)行使功能，還會(huì)與其它蛋白質(zhì)之間存在著相互作用，這種相互作用使其功能更加多樣化，且可以進(jìn)行各種調(diào)控。所以，隨著后基因組時(shí)代的到來(lái)，蛋白質(zhì)相互作用研究受到了越來(lái)越多的重視。現(xiàn)已有很多數(shù)據(jù)庫(kù)和工具進(jìn)行蛋白互作（包括物理互作和功能互作）數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存和處理，其數(shù)據(jù)主要來(lái)自于基因組結(jié)構(gòu)、高通量實(shí)驗(yàn)、共表達(dá)實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)挖掘。將蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行圖形化展示，為其功能關(guān)系提供了高層次神力，有助于生物學(xué)過(guò)程的模塊化分析（圖4）。

圖4蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。A：STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)；B：文本挖掘構(gòu)建的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)；C：IntAct構(gòu)建的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。

5.權(quán)重基因共表達(dá)分析

常規(guī)的差異表達(dá)分析方法大大促進(jìn)了生物學(xué)的發(fā)展，取得了很多重大發(fā)現(xiàn)，但是，這些方法都忽略了基因表達(dá)模式之間的相關(guān)性。結(jié)果，這些數(shù)據(jù)產(chǎn)生的信息數(shù)量很多，卻很難從中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的線(xiàn)索，無(wú)法確定差異表達(dá)基因的優(yōu)先級(jí)，更難以去研究潛在的生物學(xué)通路。相反，相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)（又稱(chēng)為共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)）可以發(fā)現(xiàn)彼此相關(guān)的基因（圖5 A），并將其分為相應(yīng)的cluster（即共表達(dá)模塊）（圖5 B），然后計(jì)算得到模塊中權(quán)重zui高的基因，將其做為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（圖5 C），從而簡(jiǎn)化了數(shù)據(jù)的分析過(guò)程，能夠的從數(shù)據(jù)中提取出關(guān)鍵信息，現(xiàn)已有大量的研究采用了這種方法。

圖5 基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。A：共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程；B：拉伸刺激下鼠胚胎干細(xì)胞基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)及基因表達(dá)量；C：由B得到的張力敏感的多能性Marker。

6.高能量測(cè)序數(shù)據(jù)分析（差異基因表達(dá)、差異異構(gòu)體表達(dá)、可變拼接）

細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)水平時(shí)刻處于變化之中，具有顯著的時(shí)間、組織、條件特異性，同時(shí)許多基因還具有不同的異構(gòu)體（圖6.1），測(cè)定不同刺激條件下的基因及其異構(gòu)體的表達(dá)變化對(duì)于闡明相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程極為重要。RNAseq技術(shù)可以一次性鑒定出大量的差異表達(dá)基因/異構(gòu)體，從而在系統(tǒng)水平了解生命活動(dòng)的機(jī)制，也可以篩選出重要基因進(jìn)行更深的功能研究。

圖6.1 差異基因及差異異構(gòu)體鑒定。A：差異異構(gòu)體表達(dá)；B、C：差異啟動(dòng)子使用；D：差異CDS表達(dá)；E：差異基因表達(dá)；TSS，轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)；CDS，蛋白編碼序列。

可變拼接（AS）是真核生物基因表達(dá)調(diào)控的重要機(jī)制之一。RNAseq已成為定量分析細(xì)胞內(nèi)的可變拼接的強(qiáng)有力工具，隨著高通量測(cè)序儀的不斷涌現(xiàn)，RNSseq的數(shù)據(jù)量也在以指數(shù)形式增加。在此背景下，我們提供了可變拼接分析服務(wù)，對(duì)特定基因以及大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的可變拼接（圖6.2 A）、差異外顯子使用（圖6.2 B）等進(jìn)行定量分析。

圖6.2 可變拼接事件。A：可變拼接事件鑒定；B：差異外顯子使用。B中底部為外顯子在基因組上所處位置。

7.microRNA數(shù)據(jù)分析

MicroRNA (miRNA) 是一類(lèi)由內(nèi)源發(fā)卡結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子，通過(guò)與靶mRNA分子互補(bǔ)配對(duì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。提取細(xì)胞內(nèi)全部RNA后進(jìn)行小RNA建庫(kù)，然后進(jìn)行高通量測(cè)序，通過(guò)特定的算法（圖7 A），由測(cè)序數(shù)據(jù)可得到已知的和新的miRNA分子前體（圖7 B），并對(duì)此前體產(chǎn)生的miRNA進(jìn)行定量（圖7 C）。

圖7 miRNA預(yù)測(cè)及定量。A：預(yù)測(cè)算法；B：miRNA前體分子；C：前體分子形成的miRNA（Star和Mature miRNA）。

8.染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）分析

染色質(zhì)免疫沉淀結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)（ChIP-seq）是鑒定基因組范圍內(nèi)DNA/RNA結(jié)合蛋白靶位點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，現(xiàn)已開(kāi)始在力學(xué)生物學(xué)中得到應(yīng)用，用于研究力學(xué)刺激下的蛋白質(zhì)-DNA相互作用。Chip-seq先富集目標(biāo)蛋白結(jié)合的DNA/RNA片段，然后純化和建庫(kù)并進(jìn)行高通量測(cè)序。得到的原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)特定的數(shù)據(jù)處理流程（圖8 A），可得到全基因組范圍內(nèi)與目標(biāo)蛋白互作的DNA序列信息（圖8 B、C）、基因不同位置的分布（圖8 D、E）、比較不同的生物學(xué)重復(fù)之間的重復(fù)性（圖8 F）、結(jié)合位點(diǎn)熱圖（圖8 G）,并對(duì)峰相關(guān)的基因進(jìn)行GO功能富集分析（圖8 H）等。

圖8 ChIP-seq數(shù)據(jù)分析流程及結(jié)果示例。A：分析流程；B：靶點(diǎn)基序（motif）鑒定；C：峰區(qū)域基序密度曲線(xiàn)；D：ADAR與UBE2Q1基因的峰分布；E：峰注釋?zhuān)籉：實(shí)驗(yàn)重復(fù)性檢驗(yàn)；G：結(jié)合位點(diǎn)密度熱圖；H：GO分析。

9、主成分分析 
主成分分析（principal component analysis，PCA）是將多指標(biāo)簡(jiǎn)化為少數(shù)幾個(gè)綜合指標(biāo)的一種統(tǒng)計(jì)方法，它可以通過(guò)降維技術(shù)把多個(gè)變量化為少數(shù)幾個(gè)主成分。這些主成分能夠反映原始變量的絕大部分信息，它們通常表示為原始變量的線(xiàn)性組合。主成分分析法在生物學(xué)上有著廣泛的應(yīng)用，在進(jìn)行基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析時(shí)往往涉及到眾多的實(shí)驗(yàn)條件和許多基因，所以基因的多變量問(wèn)題會(huì)頻繁出現(xiàn)，一旦變量增多，問(wèn)題的復(fù)雜性和難度也會(huì)隨之增加。主成分分析將各個(gè)基因和各種實(shí)驗(yàn)條件作為變量，通過(guò)確定“主要基因元素”和“主要實(shí)驗(yàn)因素”來(lái)更好地說(shuō)明實(shí)驗(yàn)條件的特征，解釋基因的行為，為后續(xù)研究提供有價(jià)值的指導(dǎo)（圖9）。

圖9主成分分析原理及其應(yīng)用。A：細(xì)胞中XBP1和GATA3的表達(dá)情況；B：PCA鑒定出PC1和PC2兩個(gè)主成分方向；C：不同樣本（ER-/ER+）在PC1上的投影；D：隨著主成分?jǐn)?shù)的增加，主成分逐漸變小；E：XBP1與CCNB2所占的主成分權(quán)重；F：同E，但根據(jù)ERBB2基因狀態(tài)標(biāo)示不同的顏色；G：3,034個(gè)鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs）不同分化時(shí)間基因表達(dá)的主成分分析，不同時(shí)間的細(xì)胞基因表達(dá)模式不同；H：各個(gè)基因在主成分上的載荷。

10、HITS-CLIP分析

11、宏基因組分析

12、外顯子測(cè)序分析

13、單細(xì)胞測(cè)序分析