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可溶性細胞因子受體
閱讀：337 發(fā)布時間：2013-1-8可溶性細胞因子受體在自然關(guān)態(tài)下，細胞因子受體（cytokine receptor,CK-R）主要以膜結(jié)合細胞因子受體（membrane-bound cytokine receptor,mCK-R）和存在于血清等體液中可溶性細胞因子受體（soluble cytokine receptor,sCK-R）兩種形式存在。細胞因子復雜的生物學活性主要是通過基與相應的mCK-R結(jié)合后所介導的，而sCK-R卻具有*的生物學意義。近年來，sCK-R水平變化與某些疾病的關(guān)系日益受到學者們的重視。部分重組sCK-R（rsCK-R）基因工程產(chǎn)品已進入臨床驗證，關(guān)于sCK-R的產(chǎn)生機理，結(jié)構(gòu)特點及基免疫學功能等方面的基礎(chǔ)研究也取得了長足的進展。
?。ㄒ唬﹕CK-R的產(chǎn)生機理及作用特點
人T細胞白血病病毒I型（HTLV-I）感染的 HUT102B2、MT-2等細胞，髓樣白血病細胞（HL-60，KG1）及某些人B細胞系（Raji）除了表達多種mCK-R外還可以通過不同方式產(chǎn)生sCK-R，如HUT102B2細胞培養(yǎng)豐清中也可檢出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC體外經(jīng)PHA刺激培養(yǎng)后也產(chǎn)生大量sCK-2R和sCK-6R。
1.sCK-R的產(chǎn)生大多sCK-R主要來自膜受體的脫落，因此將膜受體陽笥細胞溶解是獲得大量sCK-R的一種方法。大多數(shù)sCK-R氨基酸序列與mCK-R胞膜外區(qū)同源，只缺少跨膜區(qū)及胞漿區(qū)，但仍可與相應配體發(fā)生特異性結(jié)合所應。除了膜受體的裂解、脫落產(chǎn)生sCK-R形式外，另一種產(chǎn)生sCK-R的機理是通過受體mRNA不同剪接，產(chǎn)生分泌型mRNA，通過翻譯后直接分泌到細胞外，已經(jīng)證實，細胞內(nèi)可含有同一種CK-R不同形式的cDNA。sIL-4R、sIL-5Rα鏈、sIL-6Rα鏈、sIL-7R以及sG-CSFR等可以這種形式產(chǎn)生（表4-20）。
表4-20 sCK-R的產(chǎn)生機理 （舉例）
sCK-R
種 類 分子量（kDa）
（可溶型/膜結(jié)合型） 受體胞膜外結(jié)構(gòu) sCK-R產(chǎn)生機理 sCK-1R 47/68（Ⅱ型受體） IGSF 膜受體經(jīng)蛋白酶水解后脫落 sCK-2R 45/55（α鏈） （未分類） 膜受體脫落 sCK-4R /140 ERS 分泌型mRNA翻譯、分泌 sCK-5R /60（α鏈） ERS 膜受體脫落和分泌型mRNA翻譯、分泌 sCK-6R 50/80（α鏈） IGSF+ERS 膜受體脫落和分泌型mRNA翻譯、分泌 sCK-7R /65 ERS 分泌型mRNA翻譯、分泌 sG-CSFR / IGSF+ERS 分泌型mRNA翻譯、分泌 sGM-CSFR /85 ERS 膜受體脫落 sIFN-γR /90 干擾素受體家族 膜受體脫落 sTNF-R 33/55或75 NGFR 膜受體脫落
注：IGSF：免疫球蛋白超家族ERS；紅細胞生成素受體超家族NGFR：神經(jīng)生長因子受體家族
可溶性細胞因子受體2.sCK-R的生物學作用多數(shù)sCK-R與相應細胞因子結(jié)合的親和力較與mCK-R為低，可能與sCK-R為單鏈結(jié)構(gòu)或缺少某些結(jié)構(gòu)區(qū)域有關(guān)。也有的sCK-R如sIL-4R同天然mIL-4R與相應配體結(jié)合的親和力是相同的，即使低劑量sIL-4R也可特異地抑制IL-4誘導的細胞增殖反應。sCK-R以其多種方式發(fā)揮其*的免疫學功能。
?。?）做為細胞因子轉(zhuǎn)運蛋白，將細胞因子運至機體有關(guān)產(chǎn)啊位，造成局部細胞因子高濃度區(qū)以充分發(fā)揮細胞因子的生物學效應。
（2）是膜受體正常代謝途徑，有利于處于活化狀態(tài)細胞恢復至正常水平。
（3）竟爭性地結(jié)合mCK-R相應配體，抑制mCK-R所介導的生物學作用。
（二）sCK-R與臨床
1.檢測sCK-R水平在臨床中的應用檢測某些sCK-R水平輔助臨床對某些疾病的早期診斷，了解病程的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，并可對患者免疫功能狀態(tài)及預后進行評估，對臨床治療也有一定指導意義。
?。?）sIL-2R的檢測：近年來國內(nèi)外學者對sIL-2R進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其在血清及其他體不認中水平的變化與臨床多種疾病如器官移植排異反應、病毒性感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相關(guān)（表4-21）。
（2）其他sCK-R的檢測：zui近在尿中發(fā)現(xiàn)一種50kDa sIL-6R分子稱為IL-6R-SUP，可以促進小劑量IL-6誘導的小鼠漿細胞瘤T1165的生長。多發(fā)性骨髓瘤病人血漿中sIL-6R水平明顯升高。風濕性疾病患者血清sTNFR水平異常增設(shè)，關(guān)工了腔滑液中亦可檢出高水平sTNF-R，且活動期水平明顯高于非活動期。政黨婦女尿中僅可檢測到TNF-RⅡ類型的sTNFR,而妊娠婦女尿中TNF-r I和TNF-RⅡ兩種類型sTNFR均可被檢出，隨胎齡增加sTNFR水平逐漸升高，分娩后隨之降低，這可能是使胎兒免受TNF作用的一種防護機制。肝臟感染性腹水及癌性腹水中亦可檢出高水平sTNFR。此外還發(fā)現(xiàn)，sTNFR水平的增設(shè)與患者腎功能的減退密切相關(guān)。
2.sCK-R在臨床應用前景大多數(shù)sCK-R與細胞因子結(jié)合后陰斷細胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細胞因子的生物學活性，應用sCK-R減輕或防止炎癥性細胞因子造成的病理損害提供了新的治療途徑。動物實驗結(jié)果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介導的炎癥反應。sIL-1R可降低小鼠同種異體心臟移植的排異反應以及大鼠實驗性關(guān)節(jié)炎和過敏性大腦炎。在體外sIL-1R可明顯抑制急性髓樣白血病病人骨髓細胞的增殖。zui近，應用IL-1R基因工程產(chǎn)品開始對治療關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及防治器官移植排斥等進入臨床驗證。動物體內(nèi)注射sIL-4R可延長同種異人本移植物的存活，抑制GVHR，降低I型超敏反應。應用sTNFR可減輕TNF在自身免疫性疾病中所介導的病理損害，并可減輕敗血癥休克。
惡性腫瘤
成人T細胞白血?。℉TLV-I相關(guān)，CD4+T細胞）
毛細胞白血病（對IFN-α治療有效者sIL-2R水平下降，復發(fā)時上升）
急性淋巴細胞白血病
慢性髓樣細胞白血病blastic phase（sIL-2R升高先于臨床發(fā)作）
非Hodgkin氏淋巴瘤（所有T細胞淋巴瘤和大部分Ｂ細胞淋巴瘤，sIIL-2水平與判斷預后密切 相關(guān)）
肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌等
自身免疫或炎癥性疾病
類風濕性關(guān)工了炎（滑膜液中sIL-2R升高有助于與其他關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷）
全身性紅斑狼瘡
進行性全身性硬