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《核酸研究》（Nucleic Acids Research）發(fā)表了中科院生化與細(xì)胞所題為“Translational fidelity maintenance preventing Ser mis-incorporation at Thr codon in protein from eukaryote”的研究成果，報(bào)道了真核生物蛋白質(zhì)合成過程中，防止蘇氨酸（Thr）密碼子上誤摻入絲氨酸（Ser）的調(diào)控機(jī)理。

蛋白質(zhì)的生物合成是細(xì)胞內(nèi)zui為復(fù)雜和重要的系統(tǒng)工程之一。蛋白質(zhì)生物合成的*步是氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）催化相應(yīng)tRNA與氨基酸之間的酯化反應(yīng)，也稱為tRNA的氨基酰化反應(yīng),通常該反應(yīng)由*步氨基酸活化反應(yīng)和第二步氨基?；磻?yīng)組成。其產(chǎn)物氨基酰-tRNA是蛋白質(zhì)合成的原料，在核糖體上按照mRNA的序列催化生成蛋白質(zhì)。20種aaRS 按結(jié)構(gòu)和tRNA的氨基?；课豢梢苑譃?大類，每類10種aaRS，它們的催化反應(yīng)是生物合成的限速步驟，對蛋白質(zhì)合成進(jìn)行質(zhì)量控制，直接影響著新生多肽鏈的功能，進(jìn)而影響細(xì)胞的生物學(xué)特性。

蘇氨酰-tRNA合成酶（ThrRS）屬于第二類aaRS，負(fù)責(zé)催化Thr與對應(yīng)tRNAThr之間的氨基酰化反應(yīng)，生成蘇氨酰-tRNA（Thr-tRNAThr）, Thr-tRNAThr進(jìn)而被延伸因子轉(zhuǎn)運(yùn)到核糖體上參與蛋白質(zhì)的生物合成。在此過程中，ThrRS必須地選擇對應(yīng)的氨基酸與tRNA。但是Thr在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的類似物Ser很容易被ThrRS誤識別、誤活化和誤氨基酰化。因此，ThrRS必須通過水解反應(yīng)去除誤活化的Ser,該反應(yīng)稱為編校反應(yīng)。氨基酰化反應(yīng)與編校反應(yīng)對于細(xì)胞的正常生理與代謝具有重要作用。截止目前，對于真核生物細(xì)胞質(zhì)ThrRS所催化的氨基?；磻?yīng)以及編校反應(yīng)機(jī)理的認(rèn)識都處于空白階段。

王恩多研究組副研究員周小龍博士、碩博連讀研究生阮志榮等系統(tǒng)分析了真核生物細(xì)胞質(zhì)ThrRS以及它們的進(jìn)化途徑;分析了特異性存在真核生物ThrRS的N端延伸的生物學(xué)意義;分析了ScThrRS識別Thr與其他Thr類似物（Ser, Val, Cys, Gly, Ala）的情況;系統(tǒng)闡明了ScThrRS催化的編校反應(yīng)的機(jī)理，并量化了各條反應(yīng)途徑在整個(gè)編校反應(yīng)中所占的比例與作用;鑒定了對于編校反應(yīng)至關(guān)重要的關(guān)鍵核苷酸殘基;系統(tǒng)研究了在各步反應(yīng)中執(zhí)行關(guān)鍵作用了氨基酸殘基;同時(shí)構(gòu)建了上*個(gè)釀酒酵母ScThrRS基因的單倍體敲除株，通過體內(nèi)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)研究了某些特定的關(guān)鍵氨基酸殘基在氨基酰化反應(yīng)以及編校反應(yīng)中的作用，也利用這一良好平臺研究不同種屬ThrRS對釀酒酵母tRNAThr的跨種屬交叉識別;zui后，通過體內(nèi)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)以及體外蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，即使在非常嚴(yán)峻的生長環(huán)境下，釀酒酵母依然可以忍耐ThrRS的編校結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵氨基酸的突變，暗示了酵母延伸因子和/或核糖體可以進(jìn)一步對生成的誤氨基酰產(chǎn)物Ser-tRNAThr進(jìn)行蛋白質(zhì)合成中的質(zhì)量控制。

該工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院青年人才領(lǐng)域前沿項(xiàng)目等項(xiàng)目

的資助。

原文摘要：

Translational fidelity maintenance preventing Ser mis-incorporation at Thr codon in protein from eukaryote

Zhou XL, Ruan ZR, Huang Q, Tan M, Wang ED.

Aminoacyl-tRNA synthetase （aaRS） catalyzes the first step of protein synthesis, producing aminoacyl-tRNAs as building blocks. Eukaryotic aaRS differs from its prokaryotic counterpart in terminal extension or insertion. Moreover, the editing function of aaRSs is an indispensable checkpoint excluding non-cognate amino acids at a given codon and ensuring overall translational fidelity. We found higher eukaryotes encode two cytoplasmic threonyl-tRNA synthetases （ThrRSs） with difference in N-terminus. The longer isoform is more closely related to the ThrRSs of higher eukaryotes than to those of lower eukaryotes. A yeast strain was generated to include deletion of the thrS gene encoding ThrRS. Combining in vitro biochemical and in vivo genetic data, ThrRSs from eukaryotic cytoplasm were systematically analyzed, and role of the eukaryotic cytoplasmic ThrRS-specific N-terminal extension was elucidated. Furthermore, the mechanisms of aminoacylation and editing activity mediated by Saccharomyces cerevisiae ThrRS （ScThrRS） were clarified. Interestingly, yeast cells were tolerant of variation at the editing active sites of ScThrRS without significant Thr-to-Ser conversion in the proteome even under significant environmental stress, implying checkpoints downstream of aminoacylation to provide a further quality control mechanism for the yeast translation system. This study has provided the first comprehensive elucidation of the translational fidelity control mechanism of eukaryotic ThrRS.