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| 一個用于口腔和面部控制的主時鐘 嚙齒類動物通過有節(jié)奏地嗅聞和掃動它們的胡須來探索其環(huán)境。這些行為的協(xié)調(diào)對其有效性至關(guān)重要，而這項研究則識別出了其中所涉及 的神經(jīng)系統(tǒng)。David Kleinfeld及其同事在“延髓腹側(cè)”中識別出一個驅(qū)動節(jié)奏性胡須掃動的區(qū)域，并且發(fā)現(xiàn)：該區(qū)域中的神經(jīng)元是由來自介導(dǎo)呼吸模式的核心的輸入控制的。 “呼吸模式生成器”不僅對胡須掃動、而且對其他由呼吸協(xié)調(diào)的行為都可能起一個主時鐘的作用。 mTOR激酶的結(jié)構(gòu) mTOR（雷帕霉素的哺乳動物目標）通道是響應(yīng)于能量、營養(yǎng)物和生長因子等環(huán)境信號而對細胞生長進行控制的一個核心調(diào)控因子，在 癌癥和代謝疾病中被誤調(diào)。本文發(fā)表了mTOR激酶的*批晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)合到一個正調(diào)控因子和小分子ATP-競爭性抑制因子上的這種酶的3.2 ?的晶體結(jié) 構(gòu)顯示，它是一種從內(nèi)在來講很活躍的激酶，同時這些結(jié)構(gòu)也可以解釋“雷帕霉素?FKBP12復(fù)合物”何以阻斷基質(zhì)進入該激酶區(qū)域。 下丘腦對衰老過程的控制 衰老與營養(yǎng)和炎癥都密切相關(guān)，而在線蟲和果蠅中某些神經(jīng)元能介導(dǎo)對衰老的環(huán)境影響。這項研究關(guān)注“下丘腦”，它是一個對于中樞神 經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用極為重要的腦區(qū)域。Guo Zhang等人發(fā)現(xiàn)，小鼠“下丘腦”中IKK-I 和 NF- B的激發(fā)會加快衰老和縮短壽命。對IKK-I 和 NF- B（代謝性炎癥的中介物）的抑制會延遲衰老和延長壽命。NF-NB激發(fā)導(dǎo)致“促性腺激素釋放荷爾蒙”（GnRH）的水平下降，抑制神經(jīng)生成。用GnRH進 行處理會修復(fù)因衰老而受損的神經(jīng)生成，減緩衰老。這些結(jié)果表明，由NF-NB介導(dǎo)的GnRH的抑制可能會使生殖過程停下來，確保物種的質(zhì)量，但它同時也會 引發(fā)系統(tǒng)性的衰老。 兩個ECF運輸因子的結(jié)構(gòu)被確定 ATP-binding cassette （ABC） 運輸因子利用ATP結(jié)合和水解的能量來穿過細胞膜進行基質(zhì)運輸。本期Nature上兩篇論文報告了zui近發(fā)現(xiàn)的一個ABC運輸因子超級家族（它們是在原核生 物維他命和微量營養(yǎng)物吸收中所涉及的“能量耦合因子”（ECF）運輸因子）中兩個成員的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這兩個分子都來自“短乳桿菌”。Peng Zhang及其同事獲得了一個葉酸ECF運輸因子的結(jié)構(gòu)；施一公（音譯）及其同事獲得了據(jù)信對羥甲基嘧啶有特異性的一個ECF運輸因子的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)使 作者得以能夠為ECF運輸因子的運輸周期提出一個可信的工作模型。ECF運輸因子的S蛋白成分沒有哺乳動物的同系物，而且這兩個分子都具有顯著的高基質(zhì)結(jié) 合親和性，說明它們值得作為急需的新型抗生素的潛在目標來研究。 不斷生長的心臟細胞 成年哺乳動物心臟在受傷后不能再生，但新生小鼠的心臟直到出生后第7天都可以通過心肌細胞增殖來再生，此后細胞便會退出細胞周 期?，F(xiàn)在，Hesham Sadek及其同事為這一變化背后的機制提供了自己的見解。他們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Meis1調(diào)控心肌細胞周期，心肌細胞中Meis1基因的刪除會將它們的出 生后增殖窗口延長到第7天之后。相反，Meis1的過度表達抑制新生小鼠心臟再生。這些結(jié)果表明，出生后早期心臟再生窗口可能掌握著決定成年哺乳動物心臟 再生潛力的關(guān)鍵因素，而且Meis1還是一個潛在的治療目標。 T-細胞和共生微生物耐受性 控制自身免疫疾病如大腸炎和對共生微生物免疫反應(yīng)的“小腸調(diào)控性T-細胞”（Treg細胞）的身份仍然不是很清楚。在這項研究 中，Anna Cebula等人利用對T-細胞受體的高吞吐量測序發(fā)現(xiàn)，在包括結(jié)腸在內(nèi)的所有淋巴和腸器官中，主導(dǎo)性的Treg細胞都是從胸腺來的。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了認為 誘導(dǎo)的而非來自胸腺的Treg細胞主要負責(zé)控制腸炎的觀點，盡管它并不排除誘導(dǎo)的Treg細胞對腸道平衡有貢獻的可能性。 死細胞的一個信號功能 凋亡性細胞死亡在包括骨骼肌在內(nèi)的健康組織中的整個發(fā)育和平衡過程中都在發(fā)生。這項研究對以前認為這樣所導(dǎo)致的死細胞沒有好處的 假設(shè)提出了質(zhì)疑。Kodi Ravichandran及其同事發(fā)現(xiàn)，在小鼠骨骼肌分化過程中，一小部分前體肌肉細胞發(fā)生凋亡，而這些細胞提供一個關(guān)鍵信號――磷脂酰絲氨酸，它促進肌 肉發(fā)育。認為身體可能會利用細胞死亡來不僅使自身擺脫不想要的細胞、而且還調(diào)控細胞分化的觀點，為組織內(nèi)的細胞周轉(zhuǎn)增添了一個有趣的維度。 透明的大腦 本期封面所示為完好的小鼠海馬體的一個三維圖片，它被做成透明的，顯示表達eYFP（綠色）、小清蛋白（紅色）和膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白（藍色）的神經(jīng)元。生物組織的高分辨率成像傳統(tǒng)上需要切片，這對像大腦那樣的組織來說意味著要失去長距離連接。現(xiàn)在，Karl Deisseroth及其同事開發(fā)出培養(yǎng)在光學(xué)上是透明的、大分子可滲透的完整、完好器官的一種方法，其做法是：從組織內(nèi)部構(gòu)建一個基于水凝膠的“基礎(chǔ)設(shè)施”，它可以讓研究人員隨后將散射光的類脂除掉，從而得到一個透明的大腦。被稱為CLARITY的這種方法還允許用抗體對蛋白進行重復(fù)標記以及在非切片的組織（如在福爾馬林中保存很多年的完整小鼠大腦或人的臨床樣本）中對核酸進行原位雜交。 消除基因數(shù)據(jù)的不一致性 相近的、但卻發(fā)生在很久以前的演化事件，對那些尋求重建演化史的人們構(gòu)成特別的挑戰(zhàn)。通常的方法依靠的是“蠻干”——只是簡單地將盡可能多的遺傳信息串接起來，看結(jié)果會是什么。但用來進行這種串接的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何呢？Leonidas Salichos 和Antonis Rokas對來自23個酵母基因組的1070個基因數(shù)據(jù)集提出了這個問題，并且發(fā)現(xiàn)，這1070個基因樹中沒有一個是與從串接分析得到100%支持的系統(tǒng)相同的。不一致程度對于處在系統(tǒng)較深處的較短“節(jié)間”（internodes）來說會更大。研究人員通過優(yōu)先“信任”那些獲得高的“平均進化枝支持”（average clade support）的基因或“節(jié)間”解開了這個“結(jié)”。他們認為，消除數(shù)據(jù)中的不一致性應(yīng)當(dāng)是任何尋求破解久遠演化事件的人需要邁出的*步。 人SMO受體的X-射線晶體結(jié)構(gòu) Smoothened （SMO） 受體是hedgehog信號作用通道中的一個關(guān)鍵信號傳感器，負責(zé)維持正常胚胎發(fā)育，也與癌癥發(fā)生有關(guān)。SMO受體過去被歸類為一個“class frizzled （class F） G-蛋白耦合受體 （GPCR）”。在這篇論文中，作者報告了結(jié)合到小分子拮抗劑LY2940680（一種正在進行臨床試驗的口服活性抗癌藥物）上的人SMO受體的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這是目前所發(fā)表的*個非class-A GPCR的結(jié)構(gòu)，它沒有class A GPCR的zui保守的主題，同時該結(jié)構(gòu)也顯示了被四個二硫化物鍵所穩(wěn)定的長細胞外環(huán)的一個異常復(fù)雜的排列。 “組織缺氧”對微RNA的影響 由微RNA介導(dǎo)的對基因表達的調(diào)控，出現(xiàn)在對“組織缺氧”（固體腫瘤中心所發(fā)生的一種狀況）等壓力條件的反應(yīng)過程中。Mien-Chie Hung及其同事發(fā)現(xiàn)，致癌基因產(chǎn)物EGFR（表皮生長因子受體）磷酸化argonaute 2 （AGO2），后者是微RNA的生物生成中的一個關(guān)鍵因子，而且這一過程會被“組織缺氧”增強。AGO2的這一修飾損害微RNA的處理，但促進細胞存活和入侵性。具有較高phospho-AGO2含量的乳腺癌患者預(yù)后較差。 基于發(fā)育的“基因型-表現(xiàn)型”關(guān)系圖 基因型是怎樣轉(zhuǎn)換成表現(xiàn)型的？當(dāng)它們發(fā)生轉(zhuǎn)換時，自然選擇是按什么形式的“基因型-表現(xiàn)型”混合體進行的？它是會“看到”很多小點（little points）、其中每個點都處在自己的適應(yīng)性環(huán)境中，還是會“看到”代表所有這些點的總合的一個更為粗糙的畫面？答案當(dāng)然是后者，但這里的“過濾器”是發(fā)育，它會約束和決定各種選項?；趤碜匝例X發(fā)育的真實數(shù)據(jù)的一項新的模擬研究，對基因、發(fā)育和表現(xiàn)型之間在形態(tài)演化過程中經(jīng)常是復(fù)雜的相互作用進行了探討。 可傳播流感病毒與受體的結(jié)合 研究人員zui近發(fā)現(xiàn)，一種禽類H5血凝素（HA）在被融入一個人流感病毒骨干中時能促進雪貂的氣溶膠傳播。這一發(fā)現(xiàn)提供了一個可對這種類型病毒的傳播性質(zhì)進行仔細研究的模型。這項新的研究進一步發(fā)現(xiàn)，這一可傳播突變病毒對人類受體的親和力稍有增加，但對禽類受體的親和力卻明顯降低，導(dǎo)致它與人類受體相結(jié)合的傾向要比與禽類受體相結(jié)合的傾向大200倍。作者還提供了這一突變HA在與人類和禽類受體類似物所形成的復(fù)合物中的一個晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在某種程度上揭示了在這項研究中所觀察到的被改變的結(jié)合性質(zhì)的分子基礎(chǔ)。 生物膜形成的“富者更富”機制 人們對細菌怎樣自組織成微型菌落（形成生物膜的*步）很不了解。在這項研究中，Gerard Wong及其同事采用一個大規(guī)模并行細胞跟蹤算法來獲取每個細胞在一個新表面的定殖過程中的運動歷史。這個系統(tǒng)顯示，“銅綠假單胞菌” 產(chǎn)生由“表多糖”構(gòu)成的一個徑跡，這會影響隨后遇到它的任何其他細胞的運動性，產(chǎn)生一個引導(dǎo)這些細胞形成微型菌落的正反饋。該研究中所觀察到的這個正反饋類似于在財富分配中所觀察到的“富者更富” 的冪定律。 魚類種群數(shù)量對氣候變暖的反應(yīng) 隨著氣候變暖，我們會看到適應(yīng)暖水的海洋物種數(shù)量增加，而相應(yīng)地，那些適應(yīng)較冷海水的物種數(shù)量則會下降。現(xiàn)在，這種特征模式已在對1970年和2006年間52個大型海洋生態(tài)系統(tǒng)中的“漁獲組成”所做的一項研究中被檢測到。這些海洋生態(tài)系統(tǒng)是包括大部分世界主要漁場在內(nèi)的一個樣本。作者建立了一個指數(shù)，即MTC（漁獲的平均溫度），是從被捕撈物種的“平均推斷出的溫度偏好”（average inferred temperature preference）按它們的年度捕撈量（漁獲量）加權(quán)計算出的。在這些年間，溫度偏好以大約每十年0.2 oC的速度增加，所產(chǎn)生的效應(yīng)在非熱帶海域甚至更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)綜合在一起，凸顯了我們需要制定怎樣適應(yīng)氣候變暖的計劃，以減小氣候變化對沿海地區(qū)的經(jīng)濟和糧食安全的影響。 確定手性的一種方法 手性分子是作為能形成不可重合的鏡像的對映體存在的，手性在化學(xué)和生物學(xué)的很多方面都扮演一個基礎(chǔ)性的角色。對手性進行檢測和量化以難度大著稱，因為傳統(tǒng)光譜方法所利用的是弱效應(yīng)。現(xiàn)在，Patterson等人發(fā)現(xiàn)，與一個轉(zhuǎn)換的電場相結(jié)合的微波光譜能夠?qū)⒁粋€電偶極Rabi頻率（直接取決于分子的手性的一個變量）映射到所發(fā)射的微波輻射的相上。這個效應(yīng)然后被用來確定冷的氣相分子（在這項研究中用1,2-丙二醇的S-對映體和R-對映體及它們的外消旋混合物來演示）的手性。該方法產(chǎn)生了手性的大的、確定的特征，而且既靈敏又有成分選擇性（species-selective），這使它成為確定一種混合物中多種成分的手性的一個潛在的理想而*的工具。本期封面圖片上所描繪的紅色和藍色痕跡是從來自1,2-丙二醇的S-對映體和R-對映體的數(shù)字化的信號得到的。[ 一個保守的復(fù)雜遺傳-非遺傳機制 Pif1家族的DNA解旋酶從細菌到人類都是高度保守的。Virginia Zakian及其同事發(fā)現(xiàn)，在酵母中，人PIF1能夠展開一個被稱為G-quadruplex的四鏈結(jié)構(gòu)。在此過程中，它抑制在這樣的結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)的基因組不穩(wěn)定性。人類的這種蛋白能夠在酵母中提供補充的能力，顯示了這種活性在整個演化過程中的重要性。另外，這種不穩(wěn)定性與一種以前沒有被識別出的復(fù)雜遺傳-非遺傳（外成）事件相關(guān)。 與壽命相關(guān)的MRP基因家族 不同動物的壽命相差很大，但為什么是這樣卻不清楚。Johan Auwerx及其同事報告了線粒體核糖體蛋白表達的自然變化何以能夠轉(zhuǎn)化成小鼠和蠕蟲壽命的延長，并且提出了決定代謝擾動對壽命長短的影響的一個統(tǒng)一的機制。在這項研究中，他們尋找與近親繁殖的小鼠的BXD基因參照種群中的壽命長短相關(guān)的基因變化。壽命長短被映射到線粒體核糖體蛋白上。通過小鼠種群遺傳學(xué)研究和用線蟲所進行的RNA干擾實驗，“線粒體核糖體蛋白S5”（Mrps5）和其他線粒體核糖體蛋白被發(fā)現(xiàn)是代謝和壽命的調(diào)控因子。 在心臟病中發(fā)生突變的核包膜蛋白 在幾乎普遍表達的核包膜蛋白Lamin A/C 和 Emerin中所發(fā)生的突變，會導(dǎo)致高度組織特異性的疾病，如Emery–Dreifuss肌肉萎縮癥和擴張型心肌病。這項研究表明，Lamins中發(fā)生的突變，與引起轉(zhuǎn)錄因子MKL1（對心臟發(fā)育至關(guān)重要）的異常核轉(zhuǎn)位和下游信號作用的肌動蛋白動態(tài)的受損有關(guān)。這些結(jié)果顯示了核包膜蛋白對細胞過程的多樣化影響，同時也表明：糾正受損MKL1–SRF信號作用的療法也許可幫助控制與核纖層病變相關(guān)的心臟病。 專門化的嗅覺受體 嗅覺對大部分動物都至關(guān)重要，但它依賴于數(shù)以千計的嗅覺受體基因，這些基因中某一個的刪除通常幾乎不會導(dǎo)致可以檢測到的行為缺陷。Thomas Bozza及其同事發(fā)現(xiàn)，小鼠的一個“與痕量胺相關(guān)的受體”（TAAR4）的刪除，會*消除對低濃度的揮發(fā)性胺和對捕食者（美洲獅）尿液氣味的厭惡。關(guān)于單一氣味劑受體基因會具有重要的、非冗余的功能的發(fā)現(xiàn)表明，組合氣味劑檢測方法實際上是有局限性的。 感覺神經(jīng)在骨頭重塑中的作用 Semaphorins是神經(jīng)系統(tǒng)、器官和血管的發(fā)育中以及免疫中所涉及的可擴散蛋白。造骨細胞和破骨細胞表達Semaphorin家族的成員，而且zui近人們曾發(fā)現(xiàn)，Semaphorin 3A （Sema3A） 能通過在局部發(fā)揮作用來調(diào)控骨頭重塑。在這項研究中，Toru Fukuda等人發(fā)現(xiàn)，Sema3A通過調(diào)制感覺神經(jīng)發(fā)育來在活體中間接調(diào)控骨頭重塑。 將細胞分裂和營養(yǎng)狀態(tài)起來的一種微RNA 當(dāng)它們在營養(yǎng)短缺時孵化，線蟲L1的幼蟲不會開始“胚胎后”發(fā)育，先祖體細胞（母細胞）分裂會停止，直到營養(yǎng)狀態(tài)變得比較有利。以前的研究工作報告，胰島素/IGF信號作用通道調(diào)控母細胞的這種靜止狀態(tài)。這項研究識別出一種微RNA，即miR-235，它在胰島素/IGF信號作用通道的下游發(fā)揮作用，調(diào)制母細胞的靜止狀態(tài)。在挨餓期間，miR-235在神經(jīng)膠質(zhì)中和下皮中都有表達，在那里它冗余性地調(diào)控靜止狀態(tài)。在進食時，胰島素/IGF信號作用的激發(fā)下調(diào)（抑制）miR-235，促進母細胞的再激活。 |
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