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          殘留溶劑檢查方法的選擇和驗證要點

          閱讀:1367        發(fā)布時間:2022/9/20
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          一、概述

               藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中,以及制劑制備過程中使用的,但在工藝過程中未能*去除的有機溶劑。

              按有機溶劑的毒性和對環(huán)境的危害,ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。

           因殘留溶劑會影響產(chǎn)品的安全性,故需對其進(jìn)行研究。

          二、殘留溶劑檢查方法的選擇

             殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法,推薦使用毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣系統(tǒng),當(dāng)然也可以使用普通填充柱,溶液直接進(jìn)樣方法。

             對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物,如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法,如離子色譜法等。

          測定殘留溶劑應(yīng)從以下幾個方面考慮:確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進(jìn)樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器,下面分別進(jìn)行介紹:

          1、確定被測的有機溶劑

            根據(jù)制備工藝確定被測有機溶劑的范圍。通常應(yīng)對制備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結(jié)晶用溶劑,以及根據(jù)工藝特點要求的其它溶劑進(jìn)行殘留量的研究。建議對合成最后三步使用的三類溶劑也進(jìn)行研究,這樣能更好地對未知峰進(jìn)行歸屬;對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況,特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應(yīng)引起注意。

            殘留溶劑的限度要求同ICH的規(guī)定。

          2、選擇合適的色譜柱

            按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細(xì)管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。

             測定含氮的堿性有機溶劑時,由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用,致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑,如果采用胺分析柱進(jìn)行分析,則效果更好。

          3、供試品和對照品的制備

            頂空進(jìn)樣方法通常以水為溶劑,對于非水溶性的藥物,可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進(jìn)樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。

              制備供試品的溶劑的選擇應(yīng)兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度,且所用溶劑應(yīng)不干擾被測有機溶劑的測定。水是溶劑,特別是頂空進(jìn)樣系統(tǒng)。因為水中不含有機溶劑,故干擾較少,且在FID檢測器上,以水為溶劑時,各殘留溶劑的靈敏度高。當(dāng)藥物不溶于水時,可加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A以增加藥物的溶解度,選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時,可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度,或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的堿性溶劑時,供試品溶液應(yīng)不呈酸性,以免被測物與酸反應(yīng)后不易汽化。

              對照品的制備方法應(yīng)與供試品的制備方法相同。在申報資料中發(fā)現(xiàn)對照品(溶液)為直接進(jìn)樣,供試品則為固體直接頂空進(jìn)樣,供試品和對照品不但制備方法不同,而且進(jìn)樣方法和進(jìn)樣量也不同,無法進(jìn)行比較。提請申報單位注意。

          4、供試品溶液和對照品溶液濃度的確定

             配制供試品溶液的濃度應(yīng)滿足定量測定的需要,一般供試品取樣量在0.11g之間。限度檢查時對照品溶液的濃度可按規(guī)定的限度配制,定量測定時按實際殘留量配制,濃度相差以不超過2倍為宜。

          5、檢測器的選擇

             一般選用FID檢測器,對含鹵素的有機溶劑如氯仿等,采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。

             通??筛鶕?jù)藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當(dāng)需要檢查的有機溶劑數(shù)量不多,且極性差異較小時,可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-等溫法。當(dāng)需要檢查的有機溶劑數(shù)量較多,且極性、沸點差異較大時,可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-程序升溫法;也可選擇填充柱或適宜極性的毛細(xì)管柱直接進(jìn)樣法。限度檢查(一類、部分二類溶劑)時采用內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法;定量測定(含量超過0.1%的二類或需要定量控制的三類溶劑)時采用內(nèi)標(biāo)法或標(biāo)準(zhǔn)加入法。

             頂空進(jìn)樣法還要對頂空溫度和頂空時間進(jìn)行選擇。

             頂空溫度應(yīng)根據(jù)溶解供試品溶劑的特性及供試品中殘留溶劑的沸點選擇。以水為溶劑及測定低沸點殘留溶劑時,頂空溫度不宜超過85℃;測定沸點較高的殘留溶劑時,通常選擇較高的頂空溫度;但此時應(yīng)兼顧供試品的熱分解特性,盡量避免供試品產(chǎn)生的揮發(fā)性熱分解產(chǎn)物干擾測定結(jié)果。以DMSO為溶劑時,頂空溫度不宜超過115℃。例如,在申報資料中發(fā)現(xiàn),以水為溶劑,頂空溫度為100℃,柱溫60℃,結(jié)果高濃度的乙腈比低濃度的二氯甲烷的峰面積還小,原因是頂空溫度太高,大量的水被蒸發(fā)(或濃度被稀釋),隨著水蒸汽的凝結(jié),在水中溶解度大的乙腈的靈敏度下降,產(chǎn)生了與事實不符的實驗結(jié)果。

             頂空時間是要確保供試品溶液的氣-液兩相達(dá)到平衡,一般通過測定頂空時間與頂空氣體濃度的濃度—時間曲線來確定。頂空時間不宜過長,一般為3045分鐘,如果超過60min,可能引起頂空瓶的氣密性變差,導(dǎo)致定量的準(zhǔn)確性降低。如果平衡時間選擇10分鐘,就不能保證氣-液兩相達(dá)到平衡。注意對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。

              甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等不適宜用頂空法測定。

          三、殘留溶劑檢查方法的驗證

          1、系統(tǒng)適用性試驗

             柱效:用被測物的色譜峰計算,填充柱法的理論板數(shù)應(yīng)大于1000,毛細(xì)管色譜柱的理論板數(shù)應(yīng)大于5000。

             分離度:色譜圖中被測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。

             重復(fù)性:以內(nèi)標(biāo)法測定時,對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣5次,所得被測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)應(yīng)不大于5%;以外標(biāo)法測定時,所得被測物峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)應(yīng)不大于10%。

          2、準(zhǔn)確度

             在規(guī)定的范圍內(nèi),至少9個測定結(jié)果。設(shè)計三個不同的濃度進(jìn)行測定,計算回收率和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差,含量測定的回收率應(yīng)大于98%。

             進(jìn)行回收率試驗時,由于采用頂空進(jìn)樣系統(tǒng),供試品與對照品處于不*相同的基質(zhì)中,此時應(yīng)考慮氣-液平衡過程中的基質(zhì)效應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除供試品溶液基質(zhì)與對照品溶液基質(zhì)不同所致的基質(zhì)效應(yīng)的影響,故通常采用標(biāo)準(zhǔn)加入法驗證定量方法的準(zhǔn)確性。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法與其它定量方法的結(jié)果不一致時,應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)加入法的結(jié)果為準(zhǔn)。

             標(biāo)準(zhǔn)加入法為精密稱(量)取被測定的殘留溶劑對照品適量,配制成適當(dāng)濃度的對照品溶液,取一定量精密加入到供試品溶液中,根據(jù)外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法測定殘留留劑的含量,再扣除加入的對照品溶液的含量,即得供試液溶液中殘留溶劑的含量;或按下式計算殘留溶劑的量。Cx=ΔCx/[(Ais/Ax)-1],式中Cx為供試品中組分X的濃度;Ax為供試品中組分X的色譜峰面積;ΔCx為所加入的已知濃度的被測組分對照品;Ais為加入對照品后組分X的色譜峰面積。

          3、專屬性

             對各種殘留溶劑定位和進(jìn)行混合溶劑的分離度試驗,并附代表性圖譜。

             供試品中的未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解產(chǎn)物易對殘留溶劑的測定產(chǎn)生干擾。如果未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解產(chǎn)物與被測物的保留值相同(共出峰),或熱降解產(chǎn)物與被測物的結(jié)構(gòu)相同(如甲氧基熱裂解產(chǎn)生甲醇)時,應(yīng)通過試驗排除干擾。對*類干擾,通常采用在另一種極性相反的色譜柱系統(tǒng)中對相同樣品進(jìn)行測定,比較不同色譜系統(tǒng)的測定結(jié)果的方法。如二者結(jié)果一致,則可以排除測定中有共出峰的干擾;如二者結(jié)果不一致,則表明測定中有共出峰的干擾。對第二類干擾,通常要通過測定已知不含該溶劑的對照樣品來加以判斷。

          4、其它

             可根據(jù)是限度檢查還是定量測定選擇具體的驗證內(nèi)容。

          精密度:重復(fù)性和重現(xiàn)性,在規(guī)定范圍內(nèi),至少9個測定結(jié)果。設(shè)計三個不同的濃度進(jìn)行測定。一般保留時間的RSD<1%,峰面積的RSD<5%。

           線性:至少制備5個濃度,R=0.99。附回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。

          檢測限和定量限:檢測限為信噪比3:1或2:1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量。定量測定時需驗證定量限,其限度為信噪比10:1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量。同時說明測試的過程和結(jié)果,并附圖譜。

           

           

           

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