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          免疫細(xì)胞關(guān)閉主要的代謝途徑可保護(hù)衰老的大腦

          閱讀:1253發(fā)布時(shí)間:2021-1-29

          幾乎在每個(gè)組織中都發(fā)現(xiàn)了被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞,對(duì)于維持器官健康和為抵抗致病生物提供道防線至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞被激活后,其能量需求將急劇增加,因此它們會(huì)重新平衡或增強(qiáng)其兩個(gè)主要的能量產(chǎn)生代謝途徑(糖酵解和氧化磷酸化),從而迅速促進(jìn)有效的免疫反應(yīng)。Minhas等人在Nature報(bào)告中指出巨噬細(xì)胞會(huì)在衰老過程中關(guān)閉這些代謝途徑,嚴(yán)重?fù)p害巨噬細(xì)胞的功能,進(jìn)而損害大腦健康。這項(xiàng)工作不僅對(duì)保持衰老過程中的腦部健康有影響,而且對(duì)諸如阿爾茨海默氏病或敗血癥等并發(fā)癥產(chǎn)生不良狀態(tài),很多常見疾病也有同樣的影響。
           
          隨著年齡的增長(zhǎng),大多數(shù)人都會(huì)出現(xiàn)慢性低度炎癥。一種不僅在衰老期間且在神經(jīng)退行性疾病期間都升高的炎癥信號(hào)蛋白是前列腺素E 2(PGE 2)。Minhas著手研究PGE 2是否可能引起巨噬細(xì)胞與年齡相關(guān)的變化。有趣的是,作者們發(fā)現(xiàn)人和小鼠巨噬細(xì)胞自身中PGE 2的產(chǎn)量增加了,無論是在大腦還是在身體的其他部位(外圍),這些都導(dǎo)致了PGE 2的激活受體蛋白EP2在細(xì)胞中,進(jìn)而導(dǎo)致抑制氧化磷酸化和糖酵解。產(chǎn)生的能量不足狀態(tài)既限制了巨噬細(xì)胞的有益功能,又增加了炎癥。
           

          為了確定這些變化是否會(huì)引起與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙,作者研究了一種小鼠品系,其中EP2受體水平僅在人體和大腦的巨噬細(xì)胞中降低,并用EP2抑制劑治療了小鼠。令人驚訝的是,在兩種情況下,EP2抑制都能使巨噬細(xì)胞的新陳代謝恢復(fù)到年輕的水平,減少了周圍和大腦的炎癥,并減輕了認(rèn)知能力下降(圖1)。這些結(jié)果表明(至少在小鼠中)衰老過程中的巨噬細(xì)胞功能障礙會(huì)影響大腦健康,并且可以通過逆轉(zhuǎn)細(xì)胞中的代謝關(guān)閉來恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。

          圖1 逆轉(zhuǎn)衰老巨噬細(xì)胞的代謝關(guān)閉。被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞遍布全身(外圍)和大腦,在大腦中被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞。

           

          報(bào)告指出,在衰老過程中,外周巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)前列腺素E2(PGE 2),該蛋白與細(xì)胞膜上的EP2受體結(jié)合。他們證明該信號(hào)通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞中的代謝功能障礙,從而導(dǎo)致全身性慢性炎癥和認(rèn)知能力下降。b:作者以兩種方式抑制EP2受體。首先,他們使用遺傳學(xué)方法降低巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的EP2水平。其次,它們?cè)谒幚韺W(xué)上抑制受體,但僅在外周血。在這兩種情況下,EP2抑制都能改善外周血巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝功能,減少炎癥并恢復(fù)認(rèn)知能力。EP2的外周抑制導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞改變的機(jī)制尚不清楚(虛線箭頭)。

          Minhas和他的同事繼續(xù)深入研究了老年巨噬細(xì)胞的新陳代謝。他們發(fā)現(xiàn),相比于使用葡萄糖通過糖酵解或氧化磷酸化產(chǎn)生能量,這種巨噬細(xì)胞更傾向于以糖原(一種大的葡萄糖聚合物)的形式進(jìn)行能量存儲(chǔ)。盡管糖原通常用作燃料儲(chǔ)備,但衰老的巨噬細(xì)胞盡管處于能量不足狀態(tài),但似乎并未使用該儲(chǔ)備。

          目前尚不清楚為什么衰老的巨噬細(xì)胞會(huì)儲(chǔ)存額外的糖原,但樹突狀細(xì)胞(一種相關(guān)的細(xì)胞類型)會(huì)利用它們的糖原儲(chǔ)備來促進(jìn)其早的炎癥反應(yīng)。因此,可以想象衰老的巨噬細(xì)胞增加了糖原的儲(chǔ)存,因此它們?cè)诩毙匝装Y激活過程中可以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。與這個(gè)想法一致,*,老化的小膠質(zhì)細(xì)胞(腦巨噬細(xì)胞)已被引發(fā),與年輕的小膠質(zhì)細(xì)胞相比,對(duì)炎癥的反應(yīng)更加強(qiáng)烈。Minhas和他的同事沒有直接分析糖原存儲(chǔ)量的增加是否能引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)。但是,這種可能性肯定值得研究,因?yàn)橐恍┳C據(jù)表明,老年大腦中加劇的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

          值得注意的是,也有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞代謝功能異常在腦部疾病,尤其是阿爾茨海默氏病中起作用。在小膠質(zhì)細(xì)胞受體蛋白TREM2中攜帶突變的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了數(shù)倍。在小鼠中,TREM2缺乏會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞代謝的破壞和阿爾茨海默氏病的惡化。此外,小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于聚集的淀粉樣β蛋白,這是阿爾茨海默氏病的標(biāo)志,導(dǎo)致小鼠這些細(xì)胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解。在這兩種情況下,增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝都會(huì)在小鼠模型中導(dǎo)致較輕度的阿爾茨海默氏病。

          在敗血癥(一種因感染引起的過度炎癥導(dǎo)致的疾?。┲?,PGE 2的水平也會(huì)增加,長(zhǎng)期的認(rèn)知缺陷通常會(huì)發(fā)展。在此,巨噬細(xì)胞進(jìn)入一種稱為免疫麻痹狀態(tài),其特征還在于通過兩個(gè)氧化磷酸化的抑制和糖酵解。因此,在膿毒癥或衰老和神經(jīng)退行性疾病期間巨噬細(xì)胞的細(xì)胞關(guān)閉可能分別是對(duì)過度或慢性免疫刺激的反應(yīng)。從進(jìn)化的角度來看,這種適應(yīng)將是有益的,因?yàn)樗鼘⒈Wo(hù)有機(jī)體免受可能引起組織損傷的過度活躍的免疫反應(yīng)。但是,在生物體衰老的情況下,它似乎使大腦容易出現(xiàn)功能障礙甚至變性。在這些不同條件下,巨噬細(xì)胞免疫狀態(tài)是否確實(shí)相似尚待研究。
          Minhas和他的同事研究的另一個(gè)有趣的方面是發(fā)現(xiàn),即使EP2抑制作用僅限于老年小鼠的周圍(使用無法進(jìn)入大腦的物質(zhì)),大腦炎癥也可以逆轉(zhuǎn)并且認(rèn)知功能得以恢復(fù)(圖1)。這證實(shí)了先前的發(fā)現(xiàn),即在大腦外部產(chǎn)生的免疫信號(hào)會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞,并且在敗血癥之后和在阿爾茨海默氏病小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞刺激大腦外部免疫細(xì)胞可以部分恢復(fù)外周巨噬細(xì)胞的代謝和功能。因此,越來越多的證據(jù)表明,在小鼠中,即使在疾病和衰老過程中,巨噬細(xì)胞仍對(duì)免疫刺激保持反應(yīng)。

          下一個(gè)挑戰(zhàn)將是證明這種巨噬細(xì)胞可塑性也將在人類更長(zhǎng)的壽命結(jié)束時(shí)得以保留,并且PGE 2 -EP2途徑與人腦衰老和疾病有關(guān)。此外,在衰老動(dòng)物中誘導(dǎo)初的小膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)閉或使小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)的免疫信號(hào)仍然未知。


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