?許多制藥過(guò)程都有一個(gè)關(guān)鍵階段，即完全或部分去除產(chǎn)品或中間體中的一種或多種溶劑。所需的干燥過(guò)程可以在各種工藝容器中進(jìn)行，包括真空干燥器、盤(pán)式干燥器和旋轉(zhuǎn)干燥器。
過(guò)去只是簡(jiǎn)單地通過(guò)取樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室分析，以衡量干燥過(guò)程是否成功。原料藥 (API) 或中間體中的有機(jī)溶劑濃度通過(guò)氣相色譜法檢測(cè);殘留水量則通常通過(guò)卡爾·費(fèi)歇爾 (Karl Fischer) 滴定法檢查。殘留溶劑的量通過(guò)干燥失重 (LOD) 確定。如果樣品未能通過(guò)一種或多種溶劑的 LOD 測(cè)試，則必須重新開(kāi)始干燥過(guò)程。如果在真空條件下進(jìn)行干燥，則可能會(huì)出現(xiàn) API 取樣和重新啟動(dòng)干燥器等方面的其他復(fù)雜情況。
這種可能性會(huì)導(dǎo)致干燥時(shí)間的增加，以避免無(wú)法通過(guò) LOD 測(cè)試。然而，由此也會(huì)產(chǎn)生其他過(guò)程方面的問(wèn)題。因?yàn)樵谏a(chǎn)制造中, 干燥階段通常是一個(gè)限制速率的步驟，所以增加干燥時(shí)間會(huì)對(duì)生產(chǎn)周期產(chǎn)生不利影響。在許多情況下，克服這一瓶頸的唯一方法是花費(fèi)大量的成本來(lái)提高干燥能力。
因此在大多數(shù)情況下，產(chǎn)品會(huì)出現(xiàn)過(guò)度干燥的情況。這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致下游出現(xiàn)生產(chǎn)問(wèn)題，并且對(duì)最終產(chǎn)品的晶型產(chǎn)生破壞性影響的可能性也有所增加。
PAT 倡議
2004 年，聯(lián)邦藥品管理局提出的過(guò)程分析技術(shù) (PAT) 倡議將重點(diǎn)放在過(guò)程分析技術(shù)的實(shí)施上，以加深制藥行業(yè)對(duì)過(guò)程的理解。顯然，干燥過(guò)程是重要的研究對(duì)象，PAT 團(tuán)隊(duì)開(kāi)始著手探索適用于連續(xù)過(guò)程分析的技術(shù)。
質(zhì)譜技術(shù)的優(yōu)勢(shì)
相比之下，使用過(guò)程質(zhì)譜儀分析氣體在取樣和數(shù)據(jù)處理方面都具有簡(jiǎn)單易行的優(yōu)勢(shì)，這包括:
1、從產(chǎn)品上方的頂部空間取樣，確保有效檢測(cè)干燥器內(nèi)產(chǎn)品揮發(fā)出來(lái)的溶劑的濃度，并有助于避免因產(chǎn)品的非均質(zhì)性而導(dǎo)致的問(wèn)題。
2、在干燥器出口處(真空抽吸管線或出口空氣管線)收集樣品簡(jiǎn)單且直接，只需要一個(gè)SwagelokTM型連接件、一根樣品伴熱管線和一個(gè)顆粒物過(guò)濾器。
3、在高真空(通常為10-5 - 10-6mbar)下運(yùn)行，使真空干燥過(guò)程中的取樣非常方便易行。
4、通過(guò)質(zhì)譜儀進(jìn)行空氣泄漏檢測(cè)或氦氣泄漏檢測(cè)，確認(rèn)干燥器的真空完整性。
5、使用質(zhì)譜儀離子源中分子的裂解規(guī)律(作為有效的“指紋”) 簡(jiǎn)化復(fù)雜混合物的分析工作; 例如，圖1為正丙醇的裂解規(guī)律，圖2則為異丙醇的裂解規(guī)律。
圖 1:Thermo Scientific GasWorks 軟件生成的
正丙醇裂解規(guī)律
圖 2:Thermo Scientific GasWork 軟件生成的
異丙醇裂解規(guī)律
在干燥過(guò)程中使用氣體分析質(zhì)譜儀能夠獲取許多有用的數(shù)據(jù)和信息，盡管如此，隨著時(shí)間的推移，許多用戶遇到了問(wèn)題。這些問(wèn)題分為三大類:
1、質(zhì)譜分析儀的污染問(wèn)題。
2、取樣壓力范圍大的問(wèn)題。
3、將質(zhì)譜數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為濃度數(shù)據(jù)的問(wèn)題。
圖 3:Thermo Scientific™ Prima PRO 過(guò)程質(zhì)譜儀
Prima PRO 過(guò)程質(zhì)譜儀為干燥器過(guò)程監(jiān)測(cè)和控制提供了極佳的在線測(cè)量精度和穩(wěn)定性。其容錯(cuò)的設(shè)計(jì)與延長(zhǎng)的維護(hù)間隔以及簡(jiǎn)化的維護(hù)程序完美結(jié)合，可有效避免以上問(wèn)題，確保分析儀的最大可用性。
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