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中藥臨方凝膠貼膏劑的研究現(xiàn)狀及展望
閱讀：6219 發(fā)布時(shí)間：2022-2-9臨方制劑是指針對(duì)依據(jù)辨證治療需要和藥物性能所開具的臨時(shí)調(diào)配處方，按照患者需要加工成不同劑型的制劑。傳統(tǒng)中藥臨方外用制劑包括散劑、軟膏劑、糊劑、膏藥、水劑、乳劑及煙熏劑等多種劑型，可用于治療局部疾病，如肛瘺術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿病潰瘍足［2］、銀屑?。?］、濕疹［4］等，同時(shí)，在防治肺科疾病如哮喘［5］、過敏性鼻炎［6］等方面亦有顯著效果，此外，還對(duì)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等具有顯著療效。然而，洗劑、黑膏藥及外用散劑等傳統(tǒng)外用制劑存在載藥量小、生物利用度低、污染衣物等缺陷，且手工制備劑量不精確、工藝粗放，無法滿足高質(zhì)量臨方制劑的需求。
凝膠貼膏劑又稱巴布劑，是以水溶性高分子材料為主要基質(zhì)，加入藥物，涂布于無紡布上，制成的外用制劑。目前，在中藥新藥開發(fā)中，已有多種外用中藥劑型如散劑、油膏、洗劑、酊劑被成功改進(jìn)為凝膠貼膏劑［1，9］。凝膠貼膏劑可容納中藥粉末及提取物，且具有制備工藝相對(duì)簡單、生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)，有望成為中藥臨方制劑的候選劑型。
本文從臨方外用制劑的研究現(xiàn)狀出發(fā)，探索中藥臨方凝膠貼膏劑的發(fā)展方向，總結(jié)歸納中藥臨方凝膠貼膏劑的制劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑型特點(diǎn)、成型關(guān)鍵影響因素及影響規(guī)律，以期通過對(duì)中藥制劑原料物理性質(zhì)的系統(tǒng)性研究，探尋中藥外用臨方制劑的開發(fā)思路，形成成型率高、制備簡單、一次成型周期短、具有普適性的臨方凝膠貼膏劑基質(zhì)處方及工藝，為中藥臨方凝膠貼膏劑的開發(fā)提供啟示。
1 中藥臨方外用制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展方向
1.1 中藥臨方外用制劑的研究現(xiàn)狀在臨方制劑的
實(shí)際應(yīng)用中，丸劑、散劑、膏劑應(yīng)用最多，顆粒劑、膠囊劑、袋泡茶［10］、合劑、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外用貼敷散、外用膏劑、栓劑等僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道。從文獻(xiàn)報(bào)道來看，臨方外用制劑研究所占比例有限，工藝較為簡單［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bào)道，由于多種原因，多年來中藥臨方調(diào)配主要被應(yīng)用于內(nèi)服中藥方面；而對(duì)于外用中藥，尤其對(duì)于皮膚病外用中藥的臨方調(diào)配，遠(yuǎn)未受到重視。實(shí)際上，由于皮膚病發(fā)于體表，在治療中外用中藥發(fā)揮著非常重要的作用，如皮膚病中的皮疹類型眾多，并且在多種因素（包括發(fā)病部位、季節(jié)、性別、年齡、刺激、過敏等）的影響下，這些皮疹在不斷變化，特別需要對(duì)外用中藥進(jìn)行臨方調(diào)配，以適應(yīng)臨床中不斷變化的情況，從而達(dá)到不斷提高療效的目的。因此，臨方外用制劑也應(yīng)受到重視。遺憾的是，可能由于技術(shù)及設(shè)備開發(fā)水平的限制，相對(duì)于口服制劑，臨方外用制劑的應(yīng)用較少。
1.2 中藥臨方外用制劑的發(fā)展方向
臨方外用制劑與中成藥外用制劑的根本區(qū)別在于其能滿足患者個(gè)性化需求，達(dá)到“一人一方一劑”的要求。在具體制劑過程中，必須滿足以下幾個(gè)要求：①小批量生產(chǎn)，一般為7 d 或14 d 的處方用量，遠(yuǎn)低于大生產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需要一次成型，因每位患者的處方藥味不盡相同，物料的理化性質(zhì)不一，需操作者快速判斷物料的特性，快速正確調(diào)整工藝參數(shù)，一次成型，沒有大規(guī)模生產(chǎn)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周期必須短，至多1~2 d，否則延誤用藥時(shí)間。
基于以上的要求，傳統(tǒng)臨方外用制劑劑型無法滿足，且存在一系列問題，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①普遍存在易沾污衣物、生物利用度低、載藥量低的缺點(diǎn)，患者使用的順應(yīng)性不佳，如糊劑、油膏等；②存在皮膚安全性問題，主要涉及黑膏藥、藥油等，以皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)為主，表現(xiàn)為蕁麻疹、藥疹等，甚至出現(xiàn)呼吸困難或過敏性休克等，也有出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)的報(bào)道；③部分劑型工藝復(fù)雜，加工周期長，如膏藥的制備涉及5 個(gè)耗時(shí)較長的步驟，僅去火毒一項(xiàng)就需要浸泡3~7 d，無法快速應(yīng)對(duì)患者的病情變化，不符合臨方制劑快速響應(yīng)患者需求的本質(zhì)要求。因此，并非適用于成藥的外用劑型都適宜開發(fā)為臨方外用制劑。然而，凝膠貼膏劑載藥量大、保濕透氣性好；皮膚相容性好，能水合角質(zhì)層，促進(jìn)藥物透過，提高生物利用度；可反復(fù)揭貼，對(duì)衣物污染少，給藥量可控。同時(shí)，凝膠貼膏劑的一次成型性和影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素基本清晰，有條件形成通用處方，通過簡單的制備工藝及較短的加工周期來獲得，可解決目前中藥臨方外用制劑的現(xiàn)存問題，是中藥臨方外用制劑的適宜劑型。
2 中藥臨方凝膠貼膏劑制備的關(guān)鍵因素
凝膠貼膏劑分為3 層，即背襯層、膏體層和防黏層。背襯層和防黏層起載體和保護(hù)膏體的作用，而膏體層為水溶性高分子骨架結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和藥物組成，在使用過程中產(chǎn)生黏性，與皮膚緊密貼合，是凝膠貼膏劑的主要組成部分。根據(jù)原料藥性質(zhì)對(duì)基質(zhì)的配方、比例進(jìn)行調(diào)整是通用處方研究的核心，對(duì)凝膠貼膏劑基質(zhì)的成型起關(guān)鍵影響。目前，對(duì)中藥臨方凝膠貼膏劑的研究較少，可在現(xiàn)有中藥凝膠貼膏劑的基質(zhì)研究上尋找規(guī)律，以指導(dǎo)中藥臨方凝膠貼膏劑通用處方的研究。
2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝膠貼膏劑成型性的影響
臨方凝膠貼膏劑的輔料組成包括基質(zhì)材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原料藥的理化性質(zhì)可增加增黏劑、螯合劑、促透劑等。通用處方基質(zhì)的配方、比例選擇應(yīng)以生產(chǎn)的順利進(jìn)行及制劑具有良好的黏著力、含水量和機(jī)械強(qiáng)度為導(dǎo)向。此外，為響應(yīng)臨方制劑快速成型的需求，交聯(lián)速度應(yīng)比普通凝膠貼膏劑更快。
凝膠貼膏劑的基質(zhì)材料包括聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、殼聚糖、卡波姆等，其中，聚丙烯酸鈉是中藥凝膠貼膏劑的zui常用基質(zhì)材料，其操作性更好，分子結(jié)構(gòu)為大分子鏈狀，與小分子多羥基交聯(lián)劑結(jié)合形成立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有載藥作用，推薦其作為臨方凝膠貼膏劑通用處方的基質(zhì)材料。以聚丙烯酸鈉作為基質(zhì)的凝膠貼膏本質(zhì)上是交聯(lián)型凝膠，用量過多時(shí)，膏體可能交聯(lián)過度，黏性會(huì)顯著降低甚至沒有黏性；若用量不足，則內(nèi)聚力不夠，易導(dǎo)致揭貼后有殘留。同一種類交聯(lián)材料的不同型號(hào)也會(huì)對(duì)基質(zhì)成型造成影響，通過比較聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種類不同分子量的基質(zhì)材料可知，羧基含量更多的NP-800 交聯(lián)固化速度更快，黏性更高［16］，但同時(shí)更容易導(dǎo)致局部交聯(lián)過快、交聯(lián)不均勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由于臨方凝膠貼膏劑需要適用于更多種類、不同物性原料藥的需求，故建議選用固化速度適中的NP-700 作為臨方凝膠貼膏劑的基質(zhì)材料。
甘羥鋁、氫氧化鋁、氯化鋁等作為交聯(lián)劑提供Al3+，與基質(zhì)材料中的羧基、羥基發(fā)生交聯(lián)，形成交聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)劑用量增加，交聯(lián)作用增強(qiáng)，膏體內(nèi)聚力和初黏力均增大，但交聯(lián)劑用量過多會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)過度，使內(nèi)聚力過大，膏體黏附性降低，甚至無黏性，而交聯(lián)劑用量過少則交聯(lián)不*，膏體內(nèi)聚力差，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯化鋁、甘羥鋁和氫氧化鋁3 種交聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)選，在不添加填充劑的條件下，三者的交聯(lián)速度依次降低、強(qiáng)度依次降低，且氫氧化鋁組和氯化鋁組基質(zhì)的均勻性明顯低于甘羥鋁組，表現(xiàn)出基質(zhì)偶有結(jié)塊，不符合臨方凝膠貼膏劑的應(yīng)用需求，因此推薦選用甘羥鋁作為交聯(lián)劑。
鋁離子具有路易斯（Lewis）酸的行為特征，易與中性（H2O）或陰離子（OH−、SO24 −、H2PO42−、R?COO−等）分子配位形成絡(luò)合物，絡(luò)合物越穩(wěn)定，鋁離子越不易從絡(luò)合物中解離出來，凝膠體系的交聯(lián)速度越慢。這說明凝膠基質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)不是勻速完成的，局部交聯(lián)速度過快會(huì)導(dǎo)致膏體流動(dòng)性變差，使涂布厚度不均勻，甚至無法涂布。這對(duì)需要快速成型的臨方凝膠貼膏劑而言無疑是最大的制劑困難，實(shí)踐中可以通過調(diào)節(jié)體系的pH 值起到調(diào)節(jié)交聯(lián)的作用。目前，凝膠貼膏劑常用的pH 值調(diào)節(jié)劑有酒石酸、乳酸、蘋果酸和檸檬酸，對(duì)應(yīng)的交聯(lián)速度由快到慢排序依次為酒石酸>乳酸>蘋果酸>檸檬酸［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(huì)降低凝膠基質(zhì)的彈性，彈性降低程度與調(diào)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基與羧基的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不等的情況下，羥基與羧基個(gè)數(shù)比越大，凝膠基質(zhì)彈性下降越小［19］。因此，推薦羥基與羧基個(gè)數(shù)比最大、交聯(lián)速度最快的酒石酸作為臨方凝膠貼膏劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以降低環(huán)境的酸性，加快交聯(lián)反應(yīng)速度。針對(duì)這一問題，除了調(diào)整基質(zhì)的pH 值，還可加入螯合劑乙二胺四乙酸（EDTA），通過其與部分游離的鋁離子螯合來降低反應(yīng)速率，使固化時(shí)間與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，從而保證充足的涂布時(shí)間［20-21］。加入中藥浸膏后的基質(zhì)，其初黏性、持黏性均弱于空白基質(zhì)，故必要時(shí)需要額外添加增黏劑。然而，不同種類的增黏劑其增黏效果不同，如：卡波姆作增黏劑的基質(zhì)黏性呈現(xiàn)隨其用量的增加而先增加后減小的趨勢［18］；以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30作增黏劑的基質(zhì)，其用量越大，黏性越大，但用量過大則會(huì)導(dǎo)致膏體殘留［21］。
2.2 原料藥對(duì)臨方凝膠貼膏劑成型性的影響
原料藥的復(fù)雜性是臨方凝膠貼膏劑區(qū)別于普通凝膠貼膏劑的特征所在，也是臨方凝膠貼膏劑的主要制劑難點(diǎn)。這意味著無基質(zhì)處方篩選的預(yù)實(shí)驗(yàn)在通用基質(zhì)處方的基礎(chǔ)上僅能作較小調(diào)整，須快速成型，且一次成型率高。所載藥物會(huì)對(duì)一次成型率造成巨大影響，其形式有三，包括原生藥粉、浸膏或兩者同時(shí)存在，3 種形式均可在結(jié)合臨床需求的前提下應(yīng)用于臨方凝膠貼膏劑。凝膠貼膏劑所載藥物會(huì)對(duì)其凝膠骨架的完整性造成較大影響，表現(xiàn)為載藥凝膠貼膏劑的黏彈性稍遜于空白基質(zhì)，保水性也有所降低，儲(chǔ)存中易吸水導(dǎo)致黏度降低［22］。
原生藥粉可作為基質(zhì)填充劑，其效果與其他填充劑無明顯差異。這提示原生藥粉在實(shí)際運(yùn)用中具有“藥輔合一”的特性，可作填充劑，且可作為藥物成分與中藥浸膏形成雙儲(chǔ)庫，即在第一儲(chǔ)庫中藥浸膏的濃度降低后，中藥細(xì)粉被制劑中的水分提取出有效部位來不斷彌補(bǔ)濃度，從而延長藥物作用時(shí)間［23］。然而，由于原生藥粉的吸濕性，可能會(huì)導(dǎo)致載有中藥細(xì)粉的臨方凝膠貼膏劑成品中帶有較多氣泡，引起皮膚黏著性和活動(dòng)關(guān)節(jié)追隨性不佳［24］，這可能會(huì)為臨方凝膠貼膏劑實(shí)際應(yīng)用帶來一定的困難。
中藥浸膏成分復(fù)雜，其理化性質(zhì)（如極性、溶解性、揮發(fā)性、pH 值等）存在較大差異［20］，對(duì)最終凝膠貼膏劑成型具有重要影響。首先，基質(zhì)與浸膏間的合理配比對(duì)臨方凝膠貼膏劑的成型有重大影響：加入浸膏量過多時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間較長，基質(zhì)成型較慢，且會(huì)有少量的藥液滲出膜面，影響最終產(chǎn)品的成型［18］。因此，在保證制劑成型的條件下，為了滿足臨方凝膠貼膏劑快速成型的需求，其最大載藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相對(duì)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的凝膠貼膏劑成型性良好，可分散均勻［26］。在成型過程中，浸膏稠度過大可能會(huì)導(dǎo)致分散困難、結(jié)團(tuán)等影響膏體含量均勻性的制劑難題，可通過適當(dāng)加入液體石蠟或提高甘油含量，從而降低涂布黏稠度，保障膏體的均勻性和延展性［27］。
由于凝膠貼膏劑的成型過程是一個(gè)持續(xù)的化學(xué)反應(yīng)過程，中藥浸膏的化學(xué)性質(zhì)對(duì)最終成型的影響甚至超過載藥量、相對(duì)密度、稠度等物理性質(zhì)。在儲(chǔ)存過程中，載有中藥浸膏的凝膠貼膏劑會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)聚力減小或膏體黏性變大而難以揭開防黏層等問題，這可能要?dú)w因于中藥浸膏與空白基質(zhì)中的Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等產(chǎn)生了反應(yīng)［20］。由于凝膠骨架材料只有在酸性環(huán)境下才會(huì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)［19］，故而制備凝膠貼膏劑時(shí)會(huì)添加一定量的酒石酸等調(diào)節(jié)劑以降低環(huán)境的pH 值。當(dāng)原料藥含酸性成分時(shí)，可減少酒石酸等的添加量，從而有利于凝膠貼膏劑成型。但過酸的中藥如酸棗仁、五味子等，會(huì)導(dǎo)致體系pH 值偏低，基質(zhì)交聯(lián)固化速度過快，進(jìn)而出現(xiàn)局部交聯(lián)不均勻的現(xiàn)象，影響凝膠貼膏劑的剝離強(qiáng)度［19］。因此，處方中含有此類過酸原料藥的臨方凝膠貼膏劑應(yīng)視情況調(diào)整干燥熟化溫度，適當(dāng)延長熟化時(shí)間［28-29］，以滿足臨方制劑快速成型的要求。亦可通過添加螯合劑，與交聯(lián)劑中部分游離的鋁離子螯合，從而降低反應(yīng)速率，較好解決此類酸性中藥原料藥的問題。
當(dāng)處方中有人參、三七等富含皂苷類成分的中藥原料藥時(shí)，不同入藥形式對(duì)臨方凝膠貼膏劑的成型性具有不同的影響。當(dāng)以原生藥粉入藥時(shí)，因其吸濕性、比表面積大，易造成膏體的含水量波動(dòng)和pH 值變化，從而影響膏體黏性［30］；以浸膏入藥時(shí)，皂苷類成分溶于水后會(huì)形成肥皂泡沫狀，使凝膠貼膏劑基質(zhì)蓬松而多泡，不利于涂布或影響制劑的外觀。同時(shí)，皂苷類成分在高溫下不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨方凝膠貼膏劑的成型造成一定的困難［25］。針對(duì)這種情況，目前有效的解決辦法是加入適量氮酮或表面活性劑，起到消泡作用［31］。
當(dāng)處方中有富含脂肪油的中藥原料藥時(shí)，由于凝膠貼膏劑基質(zhì)的水溶性較強(qiáng)，在長期保存過程中會(huì)因油脂和膏體互溶性差而溢出藥液。根據(jù)目前凝膠貼膏劑的基質(zhì)研究，尚無通過改變基質(zhì)處方來改善這一現(xiàn)象的解決方案，或可選用由液體石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂等構(gòu)成的油性凝膠基質(zhì)作為基質(zhì)材料［32］。
2.3 中間體物性參數(shù)對(duì)臨方凝膠貼膏劑成型性的影響
凝膠貼膏劑的交聯(lián)機(jī)制包括交聯(lián)過程中金屬離子與凝膠骨架所形成絡(luò)合物的穩(wěn)定性、解離速度、交聯(lián)速度、交聯(lián)程度及各類成分在交聯(lián)過程中所表現(xiàn)的行為特點(diǎn)。簡單依靠《藥典》中所規(guī)定的包括含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度在內(nèi)的檢測項(xiàng)目，無法及時(shí)調(diào)整凝膠貼膏劑的制備處方及工藝，因此，可以引入新的物性評(píng)價(jià)方法，通過評(píng)價(jià)臨方凝膠貼膏劑涂布前膏體的物理性質(zhì)，從而對(duì)處方及工藝做出合理的調(diào)整。
黏彈性是高分子材料的重要特征，凝膠貼膏劑的基質(zhì)作為一種高分子材料，其黏彈性可通過流變學(xué)測試快速評(píng)價(jià)。流變學(xué)測試可迅速和精確地反映凝膠貼膏劑基質(zhì)的內(nèi)部行為，通過振幅掃描測試，評(píng)估基質(zhì)的線性黏彈區(qū)（LVE），并可引入儲(chǔ)存模量G′、損耗模量G″、復(fù)模量G*和阻尼因子tanδ 等流變學(xué)指標(biāo)對(duì)臨方凝膠貼膏劑中間體進(jìn)行評(píng)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)凝膠貼膏劑的彈性和黏性，G*表現(xiàn)其整體黏彈性，并指示凝膠強(qiáng)度及其聚合物分子的糾纏密度［33］，阻尼因子tanδ 則可指示是否交聯(lián)及凝膠貼膏劑的柔軟程度［19，33］。各流變參數(shù)測試方法簡便快速，且能根據(jù)參數(shù)快速調(diào)整處方及工藝，有利于臨方凝膠貼膏劑的快速制備。此外，食品工程中常用質(zhì)構(gòu)儀對(duì)高分子材料進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所得的質(zhì)構(gòu)特性屬于機(jī)械和流變學(xué)的物理性質(zhì)，對(duì)臨方凝膠貼膏劑的物性評(píng)價(jià)有一定指導(dǎo)意義，可借鑒的質(zhì)構(gòu)參數(shù)包括硬度、黏附性、彈性、內(nèi)聚性等。
2.4 工藝對(duì)臨方凝膠貼膏劑成型性的影響
凝膠貼膏劑的制備工藝包括前處理、混合、涂布、靜置熟化，每一步都可影響成品的最終效果。為保證臨方凝膠貼膏劑的穩(wěn)定性，除應(yīng)確定臨方凝膠貼膏劑的通用處方，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化的制備工藝。
物料添加順序和禁忌會(huì)影響膏體的固化成型。制備中，應(yīng)分別混合均勻水相、油相，視藥物的相容性將其混入水相或油相，再將水相倒入油相，充分?jǐn)嚢杈鶆?，趁熱均勻涂布。適宜的物料添加順序利于膏體的攪拌和涂布，無拉絲、氣泡少則制得的凝膠貼膏表面平整光滑、富有彈性、黏性適中［31］?；旌享樞虻慕砂ǎ翰荒苤苯踊旌匣|(zhì)材料與水，這一行為將導(dǎo)致形成團(tuán)塊，基質(zhì)材料外出形成一層致密的膜，使基質(zhì)混合失敗；甘油與水不能同時(shí)加入，否則將導(dǎo)致不溶團(tuán)塊的產(chǎn)生［20］。由于基質(zhì)黏性大，基質(zhì)混合后極易產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。制備過程中需控制適宜的攪拌速度、攪拌時(shí)間，并保持同一攪拌方向，以降低膏體產(chǎn)生氣泡的概率。攪拌速度過快易產(chǎn)生大氣泡，使成品外觀均一性不佳，剪切力過大易造成高分子鏈斷裂，使機(jī)械強(qiáng)度不足，膏體附著力不足［34］；而攪拌速度過慢則凝膠貼膏劑不易混合均勻［30，35］。綜合各文獻(xiàn)描述來看，目前實(shí)驗(yàn)室等小規(guī)模制備臨方凝膠貼膏劑時(shí)，可將攪拌速度控制在30~60 r/min，并根據(jù)藥量和藥物性質(zhì)，在此范圍內(nèi)做出調(diào)整［35］。攪拌溫度對(duì)膏劑質(zhì)量也有一定的影響，溫度高，膏體形變較快，易于混合，能使膏體中各組分均勻分布，易于涂布，溫度太高又會(huì)使膏體黏性下降，故攪拌溫度應(yīng)控制在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。
即使是同一藥物處方，不同批次間的涂布時(shí)間、晾干時(shí)長、蓋膜時(shí)間等參數(shù)的不同，都會(huì)導(dǎo)致凝膠貼膏劑中的水分流失有差異［20］，因此制備臨方凝膠貼膏劑時(shí)，要確保涂布的各參數(shù)一致。靜置過程中，將背襯層朝上可以縮短干燥時(shí)間，并需要根據(jù)藥物處方中各成分的物化性質(zhì)調(diào)整適宜的熟化溫度和濕度。推薦在25 ℃左右溫度較低的環(huán)境下靜置熟化，這樣得到的膏體柔軟、初黏力較好，膏面較光滑，且使用后無殘留或殘留較少［34］，過高的熟化溫度可導(dǎo)致失水過多，出現(xiàn)皮膚追隨性差、初黏力和持黏力降低的現(xiàn)象。不同相對(duì)濕度的比較研究發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境的靜置時(shí)間更短，但會(huì)導(dǎo)致膏體邊緣與中間干燥程度不一致的現(xiàn)象；高濕環(huán)境靜置則膏體難以成型，易出現(xiàn)膏面爛面、蓋襯與膏體難以分離的現(xiàn)象［34］。加水混合時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)塊，針對(duì)這一技術(shù)困難，李慧敏等［20］研究發(fā)現(xiàn)，放置幾小時(shí)后再進(jìn)行攪拌可以混合均勻。目前，當(dāng)其他步驟出現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)，仍沒有較好的補(bǔ)救措施，需要重新制備?？v切凝膠貼膏劑時(shí)如果出現(xiàn)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)致藥膏邊緣呈鋸齒狀，其原因可能是膏體沒有剛性或黏稠度高。此問題可通過調(diào)整基質(zhì)處方或成型凝膠貼膏劑切割的刀具設(shè)計(jì)來解決［30］。
3 小結(jié)與展望
中藥臨方凝膠貼膏劑多以原生藥粉、浸膏入藥，制劑原料的理化性質(zhì)及混合均勻度是決定其成型工藝成功的兩大關(guān)鍵因素。面對(duì)各種不同臨床用途的中藥處方，需要根據(jù)藥物的物性特點(diǎn)結(jié)合制劑基質(zhì)性質(zhì)設(shè)計(jì)系列通用基質(zhì)處方，以方便質(zhì)量控制和個(gè)性化給藥。因此，在建立原料藥和輔料的物性參數(shù)數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，應(yīng)探討“原料理化性質(zhì)-成型工藝-制劑質(zhì)量”三者之間的相關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)庫信息調(diào)整輔料及工藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速成型且具有高載藥量的目標(biāo)。
臨方制劑意味著方多量少，手工制備和大型機(jī)械制備都無法*契合其需求。目前標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化程度低，故需要開發(fā)小型自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備，但具體問題體現(xiàn)在藥膜涂層存在氣泡、藥膏涂布不均勻、縱切時(shí)膏體溢出、藥膏邊緣呈鋸齒形等［36］。缺乏規(guī)格合適的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)備將大大制約臨方外用制劑的發(fā)展，故可將自主研發(fā)核心設(shè)備、縮小優(yōu)化現(xiàn)有大型設(shè)備雙線并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)模的機(jī)械化生產(chǎn)，從而提高制備效率，保證質(zhì)量穩(wěn)定。
凝膠貼膏劑作為半固體制劑，其含水量高，加載藥物后容易發(fā)生霉變，添加適量的抑菌劑、制劑環(huán)境滿足D 級(jí)潔凈要求等手段可保證大部分臨方外用制劑的用藥安全需求。目前，臨方制劑都缺乏相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)行中成藥制劑的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合臨方制劑的特點(diǎn)，建立中藥臨方凝膠貼膏劑的生產(chǎn)規(guī)范。
總之，凝膠貼膏劑作為一種新型制劑，具有載藥量高、使用方便、藥效持久等優(yōu)點(diǎn)，符合中醫(yī)藥臨床診療需求。目前，中藥臨方凝膠貼膏劑的開發(fā)還處于初級(jí)階段，開發(fā)時(shí)應(yīng)注重對(duì)原料藥理化性質(zhì)、工藝參數(shù)的系統(tǒng)研究與分析，選擇適宜的輔料種類和規(guī)格，確定普適性處方及工藝，研發(fā)小型自動(dòng)化設(shè)備。在提升凝膠貼膏劑的制備工藝與質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)大該制劑的臨床應(yīng)用領(lǐng)域，助力臨方制劑技術(shù)發(fā)展。
資料來源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)，林曉，張磊，洪燕龍，沈嵐。中藥臨方凝膠貼膏劑的研究現(xiàn)狀及展望。上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。