4  粒徑質(zhì)控方法的確立

4.1樣品質(zhì)控適用粒度相關(guān)參數(shù)的選擇

如上文中所提，一般大多數(shù)行業(yè)皆采用D50、D10、D90分別代表樣品的總體代表性粒徑，小顆粒代表性粒徑和大顆粒代表性粒徑，在工業(yè)品的來料，過程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用。隨著工業(yè)原材料和工業(yè)制品質(zhì)量水平的不斷提高，不少行業(yè)對(duì)顆粒產(chǎn)品的質(zhì)量提出了更高的要求，如下圖所示，紅色曲線和黑色曲線代表的兩個(gè)電池材料粉體樣品之間僅在大顆粒處存在細(xì)微差異，由于這些差異遠(yuǎn)小于總含量的10%，如果我們?nèi)赃x用D90作為質(zhì)控參數(shù)，兩個(gè)樣品的結(jié)果差異極小，顯然對(duì)于準(zhǔn)確反應(yīng)樣品極少量大顆粒的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是非常不利的。此時(shí)，選用D99作為質(zhì)控參數(shù)，則可以體現(xiàn)出明顯的隨樣品差異的數(shù)據(jù)差異，當(dāng)然相對(duì)于D90來說，D99的測(cè)量誤差相對(duì)也會(huì)更大，對(duì)測(cè)試儀器性能和樣品取樣分散等處理方法的重現(xiàn)性水平也提出了更嚴(yán)格的要求。在一些的情況下，配合高性能的粒度分析儀器，可能還會(huì)選用D99.99來表征取樣中的大顆粒。

通常情況下可以通過在標(biāo)準(zhǔn)樣品中添加少量不同粒徑級(jí)配的粉體以改善粉體的填充性能和流動(dòng)性。一個(gè)典型的混合物料的粒徑分布的例子如下圖所示，如果要對(duì)混合物料的混料過程進(jìn)行質(zhì)控，需要準(zhǔn)確地進(jìn)行各組分配比的測(cè)量。此時(shí)，如選用D10不能準(zhǔn)確反應(yīng)質(zhì)控目的，可以選用10um累計(jì)含量或1~10um區(qū)間含量作為質(zhì)控指標(biāo)，通過這些指標(biāo)的變化了解混料的均勻性和比例變化。

除了以上的例子外，有時(shí)候在質(zhì)控中還會(huì)用到峰值粒徑表征顆粒含量豐富的粒徑段，用跨度、分布寬度等表征顆粒群體的粒徑離散程度，采用峰度、偏度、一致性等參數(shù)表征大小顆粒的分布偏移特征等等。如果關(guān)注的是顆粒的化學(xué)反應(yīng)催化特性、包覆特性等，通常會(huì)把體積加權(quán)的粒徑分布轉(zhuǎn)換成表面積加權(quán)的粒徑分布，通過相關(guān)的表征參數(shù)能較好地建立應(yīng)用性能相關(guān)的線性表述。在半導(dǎo)體摻雜等應(yīng)用中，甚至需要將結(jié)果轉(zhuǎn)換成數(shù)量分布來進(jìn)行質(zhì)控。

綜上所述，粒徑相關(guān)的質(zhì)控指標(biāo)宜選用與產(chǎn)品質(zhì)量要求關(guān)注點(diǎn)及質(zhì)量相關(guān)性高的參數(shù)作為質(zhì)控指標(biāo)。除了常規(guī)的D50、D10、D90之外，一些特殊情況宜增加能積極地反應(yīng)質(zhì)量變化的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)控，使得儀器所測(cè)得的質(zhì)量參數(shù)具有有效、可控（滿足重現(xiàn)性/耐用性要求）和先進(jìn)行的要求。

3.1 質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)的真實(shí)性水平評(píng)價(jià)

粉體/懸浮液/乳液顆粒粒徑分布的質(zhì)控體系的確立建立在以上對(duì)質(zhì)量相關(guān)參數(shù)的測(cè)量結(jié)果及測(cè)量結(jié)果的偏差，即真實(shí)性，的充分了解基礎(chǔ)上。在實(shí)際工作中，是通過對(duì)顆粒表征結(jié)果重復(fù)性、重現(xiàn)性和分辨能力等概念和參數(shù)來進(jìn)行評(píng)估的。相關(guān)的概念定義如下：

重復(fù)性：同一操作者、同一臺(tái)儀器、同一份分散樣本的多次測(cè)量，不包含取樣和分散差異。

重現(xiàn)性：同一樣本不同等份，相同方法下類似儀器、不同操作者的多次測(cè)量一致性程度。

分辨能力：不同粒徑之間的區(qū)分能力以及對(duì)給定粒度等級(jí)中顆粒含量的微小變化的靈敏度。

在傳統(tǒng)的粒度儀選購中，技術(shù)人員關(guān)注的除了測(cè)試范圍外，就是重復(fù)性。實(shí)際上，以重復(fù)性偏差的指標(biāo)衡量質(zhì)控結(jié)果的真實(shí)性水平是不恰當(dāng)?shù)?。從上面的定義可以看到，重復(fù)性體現(xiàn)的是一次取樣進(jìn)樣分散完成后，在十幾秒到一分鐘左右的時(shí)間內(nèi)測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)定性。此參數(shù)僅能評(píng)估儀器和顆粒在相應(yīng)的極短的幾次測(cè)量時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，且*不考慮可能對(duì)測(cè)試造成較大影響的取樣、預(yù)分散、參數(shù)、儀器狀態(tài)、算法等帶來的測(cè)試結(jié)果偏差。舉例來說，如果儀器光學(xué)對(duì)中不良或背景噪聲過高時(shí)，在測(cè)試結(jié)果可能本身就是錯(cuò)誤的情況下，其重復(fù)性往往也是非常良好的。

我們建議顆粒企業(yè)在了解樣品測(cè)量重現(xiàn)性水平的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)。由于研發(fā)和生產(chǎn)中的樣品質(zhì)控是對(duì)多份樣品的質(zhì)量評(píng)價(jià)（不可能僅對(duì)一次取樣重復(fù)地測(cè)量），了解測(cè)量的重現(xiàn)性對(duì)質(zhì)控有直接的指導(dǎo)意義。從定義看，重現(xiàn)性偏差代表了同樣的樣品，在多次不同的取樣或儀器下以相同方法測(cè)試其結(jié)果的一致性偏差，他是對(duì)樣品多測(cè)試的取樣、分散、儀器長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性、反演算法、參數(shù)等可能的不穩(wěn)定或不確定因素產(chǎn)生的偏差的總和，對(duì)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)所含有的風(fēng)險(xiǎn)水平具有更好的指導(dǎo)性。通過不斷改善相關(guān)的多個(gè)不確定因素對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響，可以不斷提高測(cè)量重現(xiàn)性水平。

與此同時(shí)，好的粒度質(zhì)控不僅要求對(duì)同一樣品多次測(cè)試結(jié)果重現(xiàn)性好，對(duì)代表細(xì)微差別的樣品能否被準(zhǔn)確靈敏地測(cè)量出來的分辨能力也有一定的要求。質(zhì)控中能準(zhǔn)確識(shí)別測(cè)試范圍各樣品整體粒徑分布，準(zhǔn)確識(shí)別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識(shí)別樣品或組份的細(xì)微差別都是良好的分辨能力具體展現(xiàn)。假設(shè)某樣品中可能有少量大顆粒影響產(chǎn)品性能，在取樣不科學(xué)或儀器靈敏度不高的情況下，測(cè)試結(jié)果均不能體現(xiàn)大顆粒，雖然看上去結(jié)果重現(xiàn)性非常穩(wěn)定，但并不能解決質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的問題。可見好的重現(xiàn)性是好的分辨能力的基礎(chǔ)，此外亦受到測(cè)試方法、儀器和算法對(duì)質(zhì)控有效性的影響。

只有結(jié)合重現(xiàn)性和分辨能力的考察，才能兼顧同一規(guī)格樣品的測(cè)量一致性和差異樣品的靈敏識(shí)別的需求，科技人員才能夠把握測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性水平。從而依據(jù)測(cè)量的真實(shí)性水平來確立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)潛藏的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步把控，例如采用補(bǔ)充方法進(jìn)行更完善的質(zhì)控。如上述大顆粒的表征風(fēng)險(xiǎn)存在時(shí)，可以將樣品進(jìn)一步篩分觀察，或優(yōu)化取樣方法，或更換分辨能力更高的粒度儀進(jìn)行質(zhì)控。

圖4.粒度測(cè)試結(jié)果的重復(fù)性和重現(xiàn)性

4 粒徑質(zhì)控方法的優(yōu)化

通過合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn)，利用分析結(jié)果的重現(xiàn)性和分辨能力變化來找出質(zhì)控中的薄弱環(huán)節(jié)，從而不斷優(yōu)化粒度測(cè)量的條件和方法，以達(dá)到提高質(zhì)控水平的目的。在上個(gè)章節(jié)的分析中，我們知道測(cè)試結(jié)果真實(shí)性水平與諸多因素有關(guān)，這些因素在終結(jié)果上的影響互相疊加，導(dǎo)致從業(yè)人員往往在優(yōu)化質(zhì)控體系時(shí)難以找到頭緒。舉例來說，對(duì)于一些同時(shí)含有較大顆粒和較小顆粒的分布寬的且微溶于水的易碎樣品，測(cè)試結(jié)果非常不穩(wěn)定，如何提高其粒度測(cè)試的真實(shí)性呢？方法是設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)在樣品、儀器、方法和參數(shù)上進(jìn)行逐一的分析，彌補(bǔ)或規(guī)避薄弱環(huán)節(jié)，形成質(zhì)控解決方案。

4.1 根據(jù)樣品特性和質(zhì)控目標(biāo)優(yōu)化粒度質(zhì)控方案

根據(jù)樣品特性選擇合適的測(cè)試方法，可以遵循以下流程逐個(gè)確認(rèn)。通過了解各方法的測(cè)量結(jié)果的真實(shí)性水平，選取方案。

4.1.1 根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件和樣品特性選擇合適的測(cè)試介質(zhì)。理想的測(cè)試介質(zhì)宜選用與顆粒親潤(rùn)性好且不易導(dǎo)致被測(cè)顆粒溶解、膨脹、凝聚等變化的常用媒介，例如水，乙醇，礦物油，油酸甲酯，空氣等。農(nóng)藥懸浮劑的粒度測(cè)試常用與懸浮劑中介質(zhì)相同的介質(zhì)作為粒度測(cè)試的介質(zhì)，可濕性粉劑和多種原藥可能更適宜用空氣進(jìn)行分散。在無法判斷顆粒屬性的時(shí)候，可以采用不同介質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)試，通過觀察單次取樣的重復(fù)性、多次取樣的重現(xiàn)性來判斷選用介質(zhì)是否合適。一般來說，在介質(zhì)中具有一定溶解性的顆粒在循環(huán)檢測(cè)中常表現(xiàn)出遮光率下降，小顆粒優(yōu)先于大顆粒溶解的現(xiàn)象，伴隨著測(cè)試結(jié)果的波動(dòng)。由于原藥成份以有機(jī)物為多，部分顆粒可能無法找到*不溶的介質(zhì)，在沒有干法測(cè)試系統(tǒng)的條件下，也可以對(duì)比不同介質(zhì)的結(jié)果，選取溶解速度較慢且分散穩(wěn)定的介質(zhì)快速測(cè)試，亦可以通過在飽和介質(zhì)中加樣分散測(cè)試，以提高結(jié)果的真實(shí)性水平。

4.1.2 根據(jù)顆粒在介質(zhì)中的分散特性選擇相應(yīng)的表面活性劑和分散解聚劑。部分顆粒由于表面疏水特性，在水中加樣時(shí)易發(fā)生漂浮或抱團(tuán)的現(xiàn)象。對(duì)于此部分樣品可以選取少量較低濃度的表面活性劑與之潤(rùn)濕后加樣，觀察加樣后循環(huán)體系穩(wěn)定性選擇是否加入分散解聚劑或其他解聚手段以達(dá)到穩(wěn)健測(cè)量的目的。部分易潮解結(jié)團(tuán)的干法測(cè)試樣品可以選擇加配旋轉(zhuǎn)鋼珠輔助分散。

4.1.3 對(duì)于不穩(wěn)定或易碎樣品，宜用盡可能溫和的分散條件，在分散穩(wěn)定的狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)試。如何選定分散條件和判斷分散狀態(tài)穩(wěn)定在5.3中進(jìn)行講述。

4.1.4 對(duì)于與光源有強(qiáng)吸收、反射或雙折射特性的樣品，典型的例如一些紅色種衣劑或鈦白粉等填加劑，可以選擇具有不同波長(zhǎng)/顏色光源的粒度儀進(jìn)行匹配測(cè)試提高測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性。

4.2 了解儀器對(duì)目標(biāo)樣品的測(cè)試性能

通過模擬質(zhì)控目標(biāo)，對(duì)儀器的測(cè)試性能的進(jìn)行考察，可以快速分析儀器質(zhì)控能力。由于具體樣品可能存在不穩(wěn)定的因素，所以一般采用與待分析樣品粒徑分布接近的穩(wěn)定的已知樣品來考察儀器的質(zhì)控性能?？筛鶕?jù)質(zhì)控要求設(shè)計(jì)相關(guān)測(cè)試驗(yàn)證儀器是否具備諸如準(zhǔn)確識(shí)別測(cè)試范圍各樣品整體粒徑分布，準(zhǔn)確識(shí)別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識(shí)別樣品或組份的細(xì)微差別等的能力。一般來說儀器的重現(xiàn)性只需看多次取樣測(cè)試結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差即可驗(yàn)證，在此我們主要介紹儀器靈敏度的評(píng)價(jià)方法。

舉例來說，為了增加顆粒的流動(dòng)性或填充性，常常人為添加不同級(jí)配的顆粒組成多組份配方，顆粒是否按規(guī)定的比例混合、是否混合均勻與終產(chǎn)品的質(zhì)量相關(guān)。有此質(zhì)控需求時(shí)，我們可以配置一系列的類似粒徑的多組份混合樣品，以某一少量組份測(cè)試結(jié)果與預(yù)期數(shù)值進(jìn)行線性分析，了解儀器質(zhì)控能力。

圖5.左：加入不同比例大顆粒的粒徑分布， 右：分析結(jié)果線性圖

如上圖所示，我們?cè)贒50在20um左右的碳化硅樣品中添加質(zhì)量百分比分別為2%，9%和16%的D50在300um的碳化硅樣品，經(jīng)過歐美克Topsizer激光粒度儀測(cè)試后，以混合的大顆粒百分比為橫軸，以測(cè)量的大顆粒含量為縱軸，得到的線性方程R2值為0.9997，顯示了Topsizer激光粒度儀具有準(zhǔn)確定量多組份中少量大顆粒含量的能力。如果質(zhì)控需要對(duì)低于2%的成份進(jìn)行定量，可以選取更低大顆粒含量的預(yù)混樣品來進(jìn)行驗(yàn)證。同樣的道理，如果我們更關(guān)心混入少量小顆粒的質(zhì)控，亦可如下圖所示，在標(biāo)準(zhǔn)D50在40um的碳化硅樣品中加入質(zhì)量百分比分別為2%，9%和16%的D50在4um的碳化硅樣品。此時(shí)線性方程R2值為0.9983，顯示了Topsizer激光粒度儀亦具有準(zhǔn)確定量多組份中少量小顆粒含量的能力。

圖6.左：加入不同比例小顆粒的粒徑分布， 右：分析結(jié)果線性圖

另一個(gè)例子是，某劑型樣品中可能含有一定量的大顆粒/小顆粒影響產(chǎn)品質(zhì)量，我們可以選用上述案例類似地配置樣品的方法，也可以選用某一已知含有大小顆粒的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。通過科學(xué)測(cè)試方法下粒度儀測(cè)量該樣品的多個(gè)取樣，儀器是否具有相關(guān)的檢測(cè)能力就一目了然了。如下圖所示，我們選用了一個(gè)主要粒徑分布范圍外同時(shí)含有極少量大顆粒和小顆粒的石墨樣品測(cè)試，通常這對(duì)激光粒度儀的檢測(cè)能力提出了非常高的要求。結(jié)果顯示出歐美克Topsizer Plus粒度儀具有同時(shí)對(duì)含量均小于1%的大、小離群顆粒的測(cè)試分析能力，且該分析能力通過多次平行取樣測(cè)試的Dmax結(jié)果的重現(xiàn)性被驗(yàn)證。

圖7.含少量大/小顆粒組分的粒徑分布圖和粒徑分布表

類似的，在質(zhì)控時(shí)，為了驗(yàn)證儀器對(duì)于產(chǎn)線樣品的細(xì)微差異變化能否靈敏識(shí)別，我們也可以通過在標(biāo)準(zhǔn)樣品中加入少量高規(guī)格或低規(guī)格樣品，了解儀器的分辨能力。另一個(gè)方法，也可以通過參考金標(biāo)準(zhǔn)或其他精密分析檢測(cè)結(jié)果來了解儀器的測(cè)試性能。如下圖所示，我們?cè)?條生產(chǎn)線隨機(jī)選取了同規(guī)格的10份樣品，以粒度儀行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)馬爾文MS2000粒度儀結(jié)果作為依據(jù)，以其D50值從小到大排序?qū)θ_(tái)不同型號(hào)儀器測(cè)試結(jié)果制圖。從圖中可以輕易看出歐美克Topsier粒度儀測(cè)試結(jié)果和趨勢(shì)基本與MS2000一致，在如編號(hào)8/5/10的部分樣品區(qū)分能力略遜于MS2000。而其他型號(hào)儀器在1/7/4和8/5/10號(hào)樣品處都出現(xiàn)了結(jié)果反轉(zhuǎn)，顯示出其他型號(hào)這臺(tái)儀器對(duì)這些樣品的區(qū)分能力較差。當(dāng)然，樣品間的區(qū)分能力如果能滿足質(zhì)控的要求，比如該例子中，如果測(cè)量結(jié)果質(zhì)控許可波動(dòng)在0.5um以上，選取其他型號(hào)儀器進(jìn)行質(zhì)控也是勉強(qiáng)可以的。

圖8.產(chǎn)線多樣品三臺(tái)不同型號(hào)粒度儀D50趨勢(shì)對(duì)比

參考文獻(xiàn)：

[1] GB/T 19077-2016/ISO 13320:2009 粒徑分布-激光衍射法 Particle size analysis-Laser diffraction methods 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社 2016.5

[2] 沈興志. 農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評(píng)價(jià).世界農(nóng)藥. 2020年7月 第42卷第7期:41-51

[3] 沈興志，吳瑾. 采用激光粒度儀對(duì)油懸浮劑粒度測(cè)試的探討.中國農(nóng)藥. 2017.6:58-63