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GLP實驗室建設的軟硬件要求
【導讀】 隨著GLP應用范圍的擴大,盡快建立符合化標準的GLP體系和GLP實驗室,可以保證實驗結果的真實性和準確性,保證臨床用藥的安全?？梢赃M一步提高我國新藥研制和開發(fā)的實力和水平,早日和接軌,參與競爭,確保人類的健康。
GLP（Good Laboratory Practice）即優(yōu)良實驗室的質量管理規(guī)范。應用于藥品的非臨床安全性評價研究的實驗室,其目的作用是為了提高藥品非臨床安全性評價研究(即毒理學研究)的質量,確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性,zui大程度排除由于偶然的誤差帶來的影響,盡早發(fā)現(xiàn)和改正這類錯誤,并在事后糾正和追究其原因。GLP的基本精神在于怎樣減少人為誤差,以得到可信性高的實驗數(shù)據(jù),以保障人民用藥安全。
１、GLP的由來和發(fā)展
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zui早提出GLP是緣于20世紀*出現(xiàn)了許多嚴重的藥物中毒事件。如上世紀30-70年代,就有美國的二硝基酚事件,死亡了177人,美國二甘醇磺胺事件,死亡107人,歐美沙利度胺(反應停)事件,上萬名嬰兒短肢畸形,日本氯碘喹啉事件,上千人失明或下肢癱瘓。1975年美國FDA檢查了美國二家zui大的新藥安全性評價實驗室(工業(yè)生物實驗室IBT和生物檢測公司實驗室BIT)的資料,發(fā)現(xiàn)有很多的問題。主要有實驗設施條件差,原始記錄不全面、不準確、無簽名和日期、保管不當,報告與原始記錄不一致,試驗方案不合理及不按照方案實施,實驗動物無恰當?shù)木幪?致使不同組的動物放錯,工作人員未進行培訓,管理者缺乏對工作人員的有效監(jiān)督,對瀕死動物未做病理檢查,不重視實驗動物的飼養(yǎng)管理。隨后又對好幾個實驗室進行了檢查,其問題相似。檢查結果震驚了國會和政府部門。于是由FDA的官員和有關專家聯(lián)合組成一個起草委員會,制定提高安全性研究質量的管理法規(guī),即GLP。明確了新藥安全性研究的質量必須依靠法規(guī)管理。1976年11月公布了初稿并試行,1978年作為聯(lián)邦法規(guī)正式頒布于1979年6月生效。20世紀80年代以來世界上有20多個國家先后實施了GLP。如日(81)、英(82)、法、德(83)、西班牙、瑞典(85)、意大利、荷蘭、韓(86)瑞士、比利時(88)以及加拿大、澳大利亞等。我國也發(fā)現(xiàn)了許多藥物中毒事件。如:野金針菇致白內障,雙黃連注射液致死,清開靈注射液過敏,強痛定和二氫挨托啡的藥物依賴等。我國1993年12月國家科委發(fā)布了《藥品非臨床研究質量管理規(guī)定》(試行),1999年9月國家藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《藥品非臨床研究質量管理規(guī)范》。
２、我國GLP的現(xiàn)狀
藥品是一種特殊的商品,其研究、開發(fā)和生產(chǎn)都必須在規(guī)定的條件下進行。盡管多年以來,我國醫(yī)藥管理部門認識到這方面的問題,提出并建立了一些規(guī)范和制度,但從整體上來說,距離通行標準和市場要求還有相當距離。如我國雖制定了GLP條例,但還僅是試行階段,還沒有建立起真正*符合標準的GLP中心或實驗室(目前國內只有四家機構通過了GLP試點評審),新藥審評也未要求符合GLP標準;試驗動物的生產(chǎn)和供應還不規(guī)范,產(chǎn)業(yè)化水平較低;藥品市場流通體制還比較混亂?？梢?盡快建立GLP的工作已刻不容緩,這也是我國新藥進入市場的必要條件之一。
３、GLP的趨勢
由于GLP的原則和內容各國基本一致,這就為交流和使用創(chuàng)造了條件。目前,美國FDA已經(jīng)和英國、德國、法國、瑞士、意大利、日本、瑞典及荷蘭等國相繼建立了兩國間的GLP協(xié)議,互通情況,共同檢查,相互承認,其實驗結果可在雙方國家登記,減少不必要的重復實驗。1989年在美國召開了專門會議,對GLP進行了評估和肯定,會議一致認為GLP是安全評價的生命線,事實上已成為通用的實施法規(guī)。GLP法規(guī)zui初只是用于毒性測試,由于它們適用于所有的分析儀器和分析方法,使得它的應用范圍也拓展到了其它科學領域?，F(xiàn)在已擴大到動物用藥品、飼料添加劑、農藥、化學物品、將來有可能擴大到食品、藥效學研究、藥代動力學研究領域。
４、GLP實驗室建設的實施與監(jiān)督
GLP主要分為硬件和軟件兩個部分,其核心是確保研究資料的真實性,完整性和可靠性。硬件要求：完整配套的實驗設施和自動化儀器設備是毒性評價工作順利進行和高質量完成的重要保障。
4.1大小合適,分布合理的動物室和配套設施并能調控溫度等。
(１)不同種屬動物或不同實驗系統(tǒng)的飼養(yǎng)和管理設施。小動物:屏障系統(tǒng)(萬級),適用于SPF級動物;大、小動物:亞屏障系統(tǒng)(十萬級),適用于清潔級動物;大、小動物:開放系統(tǒng),適用于普通級動物。
(２)動物的檢疫和患病動物的隔離治療設施。
(３)收集和處理試驗廢棄物的設施。
(４)清洗消毒設施。
(５)供試品和對照品含有揮發(fā)性、放射性和生物危害性等物質時應設置相應飼養(yǎng)和管理設施。
4.2嚴格控制符合GLP的環(huán)境條件實驗室應人物分流運行,防止互相污染,溫度控制在20±3℃，相對濕度30%～70%，空氣流通并經(jīng)過濾,光照12ｈ,控制噪音。
4.3各類實驗室和相應的儀器設備藥學研究實驗室的儀器設備根據(jù)其性能特點可分為
①機能技術,其相應儀器配置要求:心電圖機、恒溫水浴灌流系統(tǒng)、微循環(huán)顯微儀等16項;
②形態(tài)技術方面儀器設備配置要求:體視顯微鏡、倒置顯微鏡、超凈工作臺等23項;
③分析技術方面儀器設備配置要求:高速離心機、分光光度計、精密分析天平、液相色譜儀等22項;
④合成(提取)及制劑工藝技術方面儀器設備配置要求:真空干燥箱、旋轉蒸發(fā)儀、氣相色譜儀等35項。
4.4應有足夠的貯存供試品和擋案資料的設施軟件部分:
(1)相應的儀器設備要有專人保管,并貼有計量檢驗合格與否的標簽,負責人姓名、生產(chǎn)廠家、出廠日期的標簽。
(2)儀器設備應定期進行檢定、校驗、測試和校正,維護和保養(yǎng),確保儀器設備的性能穩(wěn)定可靠。
(3)應備有該儀器設備保養(yǎng)、校正及使用方法的標準操作規(guī)程。
(4)對儀器設備的使用、檢查、測試、校正及故障修理,應詳細記錄日期,有關情況及操作人員姓名。
(5)試劑和溶液等均應貼有標簽、標明品名、濃度、貯存條件、配置日期及有效期。
(6)供試品和對照品應貼有標簽、標明品名、縮寫名、批號、有效期和貯存條件。
(7)應有相應的通風、防酸堿和防火設施。
4.5建立完善的組織管理體系
(1)配備機構負責人、質量保證部門負責人和相應的質量保證工作人員。
(2)具備相應的研究人員。
(3)制定完善的管理制度,各級人員職責明確。
4.6高素質的工作人員隊伍
(1)具備嚴謹?shù)目茖W作風和良好的職業(yè)道德。
(2)具備相應的學歷,經(jīng)過專業(yè)培訓,具備完成所承擔的研究工作需要的知識結構、工作經(jīng)驗和業(yè)務能力,工作人員進行專業(yè)培訓方可上崗。
(3)熟悉GLP的基本內容,嚴格履行各自職責。
4.7各項工作的標準操作規(guī)程(SOP)安全性評價研究結果,可受主客觀多種因素的影響,為了盡量減少這些影響,防止＂假陽性＂或＂假陰性＂結果的出現(xiàn),也為了便于＂追因＂檢查,對安全性評價研究實驗所牽涉到的各個方面都必須制訂出SOP。SOP必須既符合實際、具體,又容易執(zhí)行。SOP的內容至少包括題目名稱、編號、正文、參考文獻、修訂號碼、制定者、審定者、批準者、批準日期、頁碼與總頁數(shù)。
4.8各種記錄的文書材料發(fā)生偶然性錯誤的可能性存在于實驗過程的所有方面,要求對于在實驗實施過程中每時每刻進行的所有操作、發(fā)生的一切情況,不分巨細地全部記錄下來。在事后客觀地評價實驗結果的可信性時,這些記錄便成為非常重要的佐證。要制作的文書材料種類很多,各個研究機構有必要按照本單位的實際情況,根據(jù)自己的目的,采取有效的方法來制作適合于本單位應用的記錄文書。
4.9實驗全過程的監(jiān)督檢查有了良好的實驗設施和儀器設備,還必須有一套嚴格的管理體制,有了嚴密的設計方案和合理的SOP,還必須不折不扣地執(zhí)行實施,這樣才能保證研究工作正常、順利、按時和高質量的完成。質量保證部門(QAU)是獨立的機構,其人員不參加實驗過程,它的監(jiān)督檢查是保證實驗數(shù)據(jù)質量的重要措施,其職能是科學、客觀地對實驗設施,GLP的軟、硬件的運轉、試驗操作、原始數(shù)據(jù)及總結報告書等是否符合GLP規(guī)范,進行監(jiān)督檢查。
隨著GLP應用范圍的擴大,盡快建立符合化標準的GLP體系和GLP實驗室,可以保證實驗結果的真實性和準確性,保證臨床用藥的安全?？梢赃M一步提高我國新藥研制和開發(fā)的實力和水平,早日和接軌,參與競爭,確保人類的健康。