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          脂質(zhì)體納米粒(LNP)的微流控制備方法及系統(tǒng)組成

          閱讀:6477          發(fā)布時間:2022-6-15

           

          1.什么是脂質(zhì)體

          脂質(zhì)體(Liposome)是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑,是利用磷脂雙分子膜形成的囊泡包裹藥物分子形成的制劑,兼具親水和疏水特性。脂質(zhì)納米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)是使用脂質(zhì)形成納米微粒的一種。脂質(zhì)體是目前藥物輸送系統(tǒng)中研究極為廣泛的納米藥物載體,脂質(zhì)體具有類生物膜結(jié)構(gòu),可包封水溶性和脂溶性藥物。。具有選擇性高、無毒性、無免疫原性、適于生物體內(nèi)降解等特點。脂質(zhì)體作為藥物載體,具有高度的靶向性、能有效保護被包裹藥物并可控釋緩釋藥物、顯著提高藥物治療指數(shù)、降低藥物的不良反應(yīng)。

          脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在降低藥物毒性、增加藥物在靶點聚集和提高藥物療效等方面有非常重要的作用。目前研究人員已設(shè)計出膜上載有或不載靶識別分子的靶向脂質(zhì)體,包括抗腫瘤藥、抗寄生蟲藥、抗真菌藥、激素、多肽、酶類藥物及用于疫苗、基因治療和免疫診斷的藥物。許多脂質(zhì)體藥物已獲批并應(yīng)用于醫(yī)療實踐,已經(jīng)上市的納米藥物已經(jīng)有50種,包括多種納米制劑,脂質(zhì)納米粒是其中最多的。脂質(zhì)納米粒是多組分脂質(zhì)系統(tǒng),通常包含磷脂、可電離脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。脂質(zhì)納米粒能夠?qū)⒅委熕幬锓庋b并遞送到體內(nèi)特定位置并在特定時間釋放其內(nèi)容物,因此為各種藥物提供了寶貴的特異性遞送渠道。通常使用脂質(zhì)納米粒直接包裹化學(xué)藥物,但在基因治療領(lǐng)域,使用脂質(zhì)納米粒包裹核酸,如mRNAsiRNA、pDNA等,稱為核酸脂質(zhì)納米粒。

          01-脂質(zhì)體.jpg

          2. 采用微流控制備脂質(zhì)體納米粒的優(yōu)勢

          脂質(zhì)體納米粒LNP的傳統(tǒng)制備方法包括沉淀法,乳化法,溶劑蒸發(fā)及超聲波處理等方法,但是傳統(tǒng)制備方法存在粒徑分布廣和批間重復(fù)性差的問題,對藥物開發(fā)的臨床試驗和生產(chǎn)具有很大影響。而微流控技術(shù)是作為制備納米脂質(zhì)體的因為就具有以下優(yōu)勢而引起人們的極大關(guān)注

          采用微流控制備脂質(zhì)體納米粒的優(yōu)勢包括:

          Ø  縮短混合時間

          Ø  提高均一性

          Ø  單分散性高(PDI低于0.2

          Ø  高通量和連續(xù)生產(chǎn)

          Ø  納米顆粒生產(chǎn)的集成和自動化

          Ø  通過精確的流速控制,可實現(xiàn)多種粒徑的單分散納米顆粒

          Ø  多次制備的重復(fù)性好

          Ø  使用同一套流量控制系統(tǒng)合成小體積(μL)和大體積(L)的脂質(zhì)體納米粒

          3、影響脂質(zhì)體納米粒合成的因素

          大部分納米脂質(zhì)體應(yīng)用都用于抗癌藥物,mRNAsiRNA等包封。納米顆粒的大小決定包封分子數(shù)量,并影響LNP 與細胞組織的相互作用及釋放動力學(xué),粒徑的微小差異都可以引起藥物遞送效率的極大不同。此外,粒徑大小分布也會引起包封和釋放效率的不同,因此精確控制納米脂質(zhì)體顆粒的大小和具有低的粒徑分布是及其重要,微流控技術(shù)可以精確控制流體的大小和兩相的比例,從而精確控制粒徑的大小和分布。

          合成脂質(zhì)體納米粒非常重要部分是實現(xiàn)有機相和水相的快速混合,混合的效率和均一性越好,獲得脂質(zhì)體納米粒的大小和分布越精確。

          目前常采用兩種類型的微流控芯片進行納米脂質(zhì)體的合成,一種是魚骨形芯片,一種是流動聚焦型芯片,這兩種芯片可以實現(xiàn)有機相和水相的控制和快速混合,乙醇相的快速稀釋可獲得小粒徑的LNP

          02-芯片.jpg

          納米脂質(zhì)體顆粒的大小不僅取決于所用芯片,而且受脂質(zhì)體溶液組成(類型,分子量大小,濃度等)和水溶液組成(pH,鹽濃度,表面活性劑)以及兩相流速比(FRR)及總流速(TFR)的影響。

          FRR( flow rate ratio)是指水相流速和有機相流速的比,是制備LNP 重要的參數(shù),依據(jù)經(jīng)驗較高的流速比會合成較小的納米脂質(zhì)體,尤其采用流動聚焦芯片時,FRR影響更大,而使用人字形芯片是,FRR 影響較小。

          TFRtotal flow rate)是指水相和有機相和流速之合,當(dāng)使用流動聚焦芯片是,TFR 影響較小,而使用魚骨形芯片時,提高TFR會降低混合時間,從而使得LNP顆粒變小。

          有機相中脂類的組成及脂類的濃度也是覺得脂質(zhì)體顆粒大小的重要因素,一般情況下,高的脂類濃度會合成較小的LNP。其他影響因素還包括pH值,溫度,緩沖液組成等。

          4、脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)組成

          脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)需要流量控制系統(tǒng)和微流控芯片,具體包括2通道的OB1 壓力驅(qū)動的流量控制器,2個流量傳感器,2個儲液管以及微流控芯片。采用魚骨形微流控芯片和流動聚焦微流控芯片的具體連接如下圖:

           

          此脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)的原理是,連接至壓力源的壓力控制器提供一個穩(wěn)定的壓力數(shù)值,通過管線為密封儲液管施加固定的壓力,從而將儲液管中的液體穩(wěn)定的輸出,并經(jīng)過流量傳感器,流量傳感器測定流量并反饋給壓力控制器,從而達到精確流量控制的目的,隨后流體被穩(wěn)定、精確的輸送到微流控芯片中,具體參數(shù)可通過電腦上的軟件進行控制設(shè)定。2通道的壓力控制器分別控制含脂質(zhì)的乙醇相和水相溶液,兩相溶液可以分別調(diào)節(jié)流速,經(jīng)過流量傳感器和阻尼器后在微流控芯片中混合,從而合成納米脂質(zhì)體,具體可以通過調(diào)節(jié)乙醇相及水相的流速,流速比及總流速,獲得固定粒徑大小的納米脂質(zhì)體

          與注射泵相比,此系統(tǒng)中的壓力驅(qū)動控制器具有壓力穩(wěn)定性好,流量精確度高,無脈動,穩(wěn)定時間短,相應(yīng)速度快等優(yōu)點,是微流控系統(tǒng)中性能*佳的流量控制器,是制備納米脂質(zhì)體顆粒的理想泵。

          07-泵對比圖.jpg

          此微流控系統(tǒng)是專為研究者設(shè)計的脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng),即便沒有微流控和納米脂質(zhì)體合成經(jīng)驗的研究者可以輕松合成納米脂質(zhì)體。依據(jù)簡單直觀的操作指南可以精確控制納米脂質(zhì)體合成的參數(shù),以100ul/min-30ml/min流速連續(xù)合成脂質(zhì)體,可獲得60-250nm高分散性的納米顆粒。此系統(tǒng)可以根據(jù)客戶需求合成脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)體粒以及其他類型的納米顆粒。

           

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