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文獻(xiàn)解讀 | 使用安捷倫在線液相系統(tǒng)實現(xiàn)自動化溶出測試
方案背景
根據(jù) 2020 年版《中國藥典》通則 0931 的定義，“溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑中在規(guī)定條件下的溶出速率和程度”。根據(jù)溶出度實驗結(jié)果，可以預(yù)測藥物在人體內(nèi)釋放情況以及制劑中藥物成分的含量。因此，準(zhǔn)確的溶出度測試由為重要。
在傳統(tǒng)溶出實驗中，每個取樣點需要手動完成樣品收集、處理及轉(zhuǎn)移，高頻率取樣過程中的手動操作面臨更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。溶出速度快的速釋樣品，取樣時間誤差以及不同操作人員的取樣行為差異都有可能導(dǎo)致錯過藥物快速釋放的關(guān)鍵階段。而緩釋片劑取樣會持續(xù) 24 小時或更長時間，分析人員的長時間疲勞操作可能降低取樣準(zhǔn)確度，增加操作失誤的風(fēng)險。
如何解決這個問題呢？
圖 1. 安捷倫在線液相系統(tǒng)與 Flexible cube 聯(lián)機(jī)進(jìn)行溶出測試示意圖
安捷倫在線液相色譜與 Flexible Cube 模塊聯(lián)用，建立了用于溶出測試的全流程自動化分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用安捷倫在線液相色譜監(jiān)測軟件監(jiān)控并觸發(fā) Flexible Cube 在指定時間進(jìn)行溶出液過濾和樣品傳輸，定時通過流路切換將各時間點的溶出樣品轉(zhuǎn)移至在線液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行實時分析，使分析人員能夠?qū)崟r查看溶出度或釋放度，并根據(jù)實時檢測結(jié)果及時進(jìn)行制劑工藝技術(shù)調(diào)整或質(zhì)量端的批次放行。
在線液相系統(tǒng)進(jìn)行溶出檢測的應(yīng)用實例
本實驗以丙戊酸鈉片劑為例，使用在線液相色譜與 FlexibleCube 聯(lián)用分別對緩釋片劑和速釋片劑進(jìn)行全自動化溶出實驗。
丙戊酸鈉緩釋片劑溶出實驗
根據(jù)丙戊酸鈉緩釋片劑的釋放特性，本實驗設(shè)定 4 個取樣點（分別為 1 小時、3 小時、6 小時、12 小時），并平行進(jìn)行 6 組溶出實驗。利用在線液相色譜監(jiān)測軟件，根據(jù)預(yù)設(shè)的處理方法對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動處理，然后統(tǒng)計數(shù)據(jù)并繪制溶出曲線。
表 1. 緩釋片劑溶出度結(jié)果
圖 2. 緩釋片劑溶出曲線
通過對比標(biāo)準(zhǔn)品峰面積，繪制丙戊酸鈉緩釋片劑的溶出曲線，結(jié)合溶出度測試結(jié)果，溶出時間為 1 h、3 h、6 h 和 12 h 時的平均溶出度分別為 24.9%、47.3%、71.2% 和 85.3%，表明在設(shè)定的實驗時間內(nèi)，藥物最終已基本溶出，6 組實驗平行性良好，符合預(yù)期。
丙戊酸鈉速釋片劑溶出實驗
與緩釋片劑不同，根據(jù)丙戊酸鈉速釋片劑的釋放特性，設(shè)定了更密集的溶出測試取樣時間點。速釋片劑旨在快速釋放藥物，通常在 30 分鐘內(nèi)釋放大部分藥物。根據(jù)速釋片劑的特點，我們在 45 分鐘內(nèi)選擇了 4 個取樣點（分別為 3 分鐘、15 分鐘、30 分鐘、45 分鐘），并平行進(jìn)行 6 組溶出實驗。利用在線液相色譜監(jiān)測軟件，根據(jù)預(yù)設(shè)的處理方法對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動處理，然后統(tǒng)計數(shù)據(jù)并繪制溶出曲線。
表 2. 速釋片劑溶出度結(jié)果
圖 3. 速釋片劑溶出曲線
通過對比標(biāo)準(zhǔn)品峰面積，繪制丙戊酸鈉速釋片劑的溶出曲線。結(jié)合溶出度數(shù)據(jù)可知，溶出時間為 3 min 時的溶出度為 41.7%，15 min 時的溶出度為 98.1%，且 30–45 min 的溶出度穩(wěn)定保持在 98% 以上，表明在設(shè)定的實驗時間內(nèi)，藥物最終已完全溶出。
結(jié)語
本實驗通過將安捷倫在線液相色譜系統(tǒng)與 Flexible Cube 模塊聯(lián)用，建立了用于溶出測試的全流程自動化分析系統(tǒng)。其中采用 CDS 軟件控制 Flexible Cube，在指定時間完成流路的選擇和溶出液的傳輸，并利用在線液相色譜系統(tǒng)對收集的溶出液進(jìn)行實時檢測。優(yōu)化實驗流程、減少人工操作并提高測試精度和效率，為各種制劑的溶出測試提供強(qiáng)有力的支持。同時，所開發(fā)的方案表現(xiàn)出良好的可擴(kuò)展性和通用性，適用于其他平行反應(yīng)監(jiān)控等實驗場景，在藥物研發(fā)和生產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景。