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人和環(huán)境密不可分，人類活動(dòng)影響環(huán)境，環(huán)境影響人體健康。在2005年，暴露組（exposome）的概念首ci被Christopher Paul Wild提出^[1]，之后對(duì)暴露組的研究一直在推進(jìn)。暴露組的研究包括對(duì)人群生存環(huán)境中的所有暴露因素（內(nèi)外環(huán)境）進(jìn)行評(píng)價(jià)，時(shí)間跨度范圍包括對(duì)從受精卵開始的整個(gè)生命周期，暴露因素除了身體層面，還包括心理層面；暴露組學(xué)研究的目的是明確環(huán)境與人體健康及特定疾病的因果關(guān)系、鎖定環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子，暴露組學(xué)的研究成果對(duì)于揭示疾病病因和后續(xù)采取恰當(dāng)?shù)姆揽卮胧┚哂芯薮蟮闹笇?dǎo)意義。

暴露組學(xué)作為前沿科研領(lǐng)域正在積極探索的組學(xué)，目前研究方尚未成熟，現(xiàn)有開展的暴露組相關(guān)的研究中，Orbitrap高分辨液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)被廣泛應(yīng)用在這一領(lǐng)域，我們來一起學(xué)習(xí)下吧。

一

通過長(zhǎng)期暴露組監(jiān)測(cè)和多組分分析進(jìn)行精確的環(huán)境健康監(jiān)測(cè)^[2]:

斯坦福大學(xué)的Snyder團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表在《Cell》上的研究表明^[3]，個(gè)體經(jīng)歷的外暴露具有高度動(dòng)態(tài)性，即使是生活在同一地理區(qū)域的不同個(gè)體，經(jīng)歷的暴露組也存在很大差異。今年該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Genome Research》的這篇文獻(xiàn)中，研究工作者以一名61歲的歐洲男性作為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行了為期52天的個(gè)體外暴露因子的收集和用于體內(nèi)多組學(xué)（包括腸道微生物組、蛋白質(zhì)組、代謝組）研究的糞便和血液樣本的收集（圖1A），通過系統(tǒng)地研究個(gè)體暴露組和個(gè)體表型，進(jìn)行外暴露和體內(nèi)成分的關(guān)聯(lián)發(fā)掘（圖1A,B,C），結(jié)果表明在個(gè)體暴露組中的注釋的數(shù)千種化學(xué)和生物成分，農(nóng)藥和真菌占主導(dǎo)成分，同時(shí)，與個(gè)體免疫系統(tǒng)、腎臟和肝臟相關(guān)的生物分子和代謝通路與個(gè)體外暴露高度相關(guān)。

圖1 用于個(gè)人暴露組和多組學(xué)分析的長(zhǎng)期樣品收集概述（點(diǎn)擊查看大圖）

圖2 暴露組和體內(nèi)多組學(xué)的組間分析精準(zhǔn)揭露環(huán)境健康關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（點(diǎn)擊查看大圖）

作者通過研究外部暴露與內(nèi)部多組學(xué)之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，生物暴露組和代謝組是網(wǎng)絡(luò)中分布Zui廣泛的分組，它們也具有最大數(shù)量的顯著相關(guān)性 (圖2A,B)，一共有8986個(gè)顯著相關(guān)（| r |>0.9，Q值<0.05），其中正相關(guān)多于負(fù)相關(guān)(圖2a)。對(duì)于化學(xué)暴露物的檢測(cè)和非靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的采集都是基于orbitrap的高分辨液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)。同時(shí)，暴露組和腸道微生物組也存在1333個(gè)顯著相關(guān)性（| r="">0.9，Q值<0.05）（16S rDNA數(shù)據(jù)），正相關(guān)性和負(fù)相關(guān)性的數(shù)量大致相等（圖2C）。六個(gè)屬中，除 Roseburia 外，所有屬都與化學(xué)應(yīng)激源呈正相關(guān)，通常與生物成分呈負(fù)相關(guān)（圖 2D）。因此，Alistipes、Eggerthella、Odoribacter 和 Parasutterella 的成員更有可能參與促炎過程，而 Roseburia 的成員主要參與抗炎過程。在所有暴露組成分中，Botryosphaeria、Corynespora 和 Enterobacter是程度最高的屬（每種與18種腸道細(xì)菌相關(guān)），表明它們?cè)谂c該實(shí)驗(yàn)個(gè)體中的腸道微生物群相互作用中發(fā)揮著重要作用（圖2C）。

二

暴露組學(xué)中基于酶的大規(guī)模外源化合物的測(cè)定^[4]:

暴露組中異源物質(zhì)的含量通常比內(nèi)源代謝物低3-5個(gè)數(shù)量級(jí)。為檢測(cè)低含量的外源物質(zhì)，本文開發(fā)了一種基于生物酶系統(tǒng)（混合人肝S9組分）的高通量異源代謝物生成系統(tǒng)，通過基于Orbitrap的HRMS進(jìn)行異源代謝物的檢測(cè)和鑒定（圖3）。在體內(nèi)，酶會(huì)將外源物質(zhì)轉(zhuǎn)換成初級(jí)或次級(jí)代謝物，這些相關(guān)代謝物的共檢測(cè)信號(hào)能夠幫助鑒定外源代謝物。基于此建立了一批異源物質(zhì)的質(zhì)量、保留時(shí)間、相關(guān)共出現(xiàn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)信息列表，并成功利用這些標(biāo)準(zhǔn)信息實(shí)現(xiàn)了人和小鼠樣本中的異源物質(zhì)檢測(cè)。

圖3 通過酶促反應(yīng)生成的用于質(zhì)譜鑒定的外源性代謝物（點(diǎn)擊查看大圖）

文章中提出使用同位素標(biāo)記的異源性前體可以幫助解析一些代謝物的具體結(jié)構(gòu)，比如安非他酮主要由CYP2B6代謝，CYP2B6可能生成（2S，3S）-羥基安非他酮和4′-羥基安非他酮，使用d9-安非他酮作為前體分子，檢測(cè)經(jīng)S9酶代謝后的樣本，可能生成的這兩種代謝物的精確質(zhì)量數(shù)存在差別，數(shù)據(jù)顯示，主要產(chǎn)物為d8-（2S，3S）-羥基安非他酮（264.1600 m/z）（圖4c），24小時(shí)后峰值強(qiáng)度比d9-4′-羥基安非他酮（265.1666 m/z）高10倍（圖4d），因此安飛他酮的主要體內(nèi)代謝物為（2S，3S）-羥基安非他酮。而如果使用未標(biāo)記的安非他酮， 測(cè)得的256.1099 m/z不能區(qū)分（2S，3S）-羥基安非他酮和4′-羥基安非他酮（圖4e），需要通過二級(jí)譜圖去進(jìn)行判斷（圖4f）。

圖4 使用同位素標(biāo)記的異生素前體來幫助結(jié)構(gòu)闡明

（點(diǎn)擊查看大圖）

暴露組學(xué)的研究繞不開暴露水平的評(píng)價(jià)，不管是聯(lián)合多組學(xué)去解析暴露組和人體內(nèi)環(huán)境的關(guān)聯(lián)，還是開發(fā)高通量、高靈敏的酶轉(zhuǎn)化方法從人體內(nèi)的異源代謝產(chǎn)物去確定外暴露組，都離不開高分辨質(zhì)譜平臺(tái)，而其中Orbitrap作為有機(jī)質(zhì)譜的佼佼zhe，憑借其優(yōu)異的性能，在暴露組學(xué)的研究還會(huì)有更多的應(yīng)用去實(shí)現(xiàn)更重磅的發(fā)現(xiàn)。在科研之峰中的攀登之路上，飛飛期望和更多的研究者一起攀巖更高的山峰，這一路上，有你，有你們，很榮幸！

參考文獻(xiàn)：

[1] Wild C P. Complementing the genome with an “exposome”: the outstanding challenge of environmental exposure measurement in molecular epidemiology[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2005, 14(8): 1847-1850..

[2]Gao P, Shen X, Zhang X, et al. Precision environmental health monitoring by longitudinal exposome and multi-omics profiling[J]. Genome Research, 2022 ,32 (6):1199-1214.

[3] Jiang C ,  Wang X ,  Li X , et al. Dynamic Human Environmental Exposome Revealed by Longitudinal Personal Monitoring[J]. Cell, 2018, 175(1):277-291.e31.

[4]Liu K H, Lee C M, Singer G, et al. Large scale enzyme based xenobiotic identification for exposomics[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 1-9.