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我們?cè)谧鰡卧磻?yīng)時(shí)該注意到的一些操作細(xì)節(jié)問題，需要實(shí)驗(yàn)人員在長期的實(shí)踐工作中觀察與總結(jié)并養(yǎng)成良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣，在工作中可以得到事半功倍的效果。這些基本操作不僅會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，使試驗(yàn)得出錯(cuò)誤的結(jié)論，甚至?xí)`導(dǎo)實(shí)驗(yàn)員選擇路線及確定試驗(yàn)方案，更有甚者會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)員與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)人員人身安全造成危害。

基本操作粗糙，并會(huì)對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響、生成不必要雜質(zhì)。（雜質(zhì)包括：有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)殘留、金屬雜質(zhì)等。。。有關(guān)物質(zhì)一般包括：各種原料、中間體、副產(chǎn)物及各種降解產(chǎn)物等。。。）在工作過程中把良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣和應(yīng)該做到的一些慣性思維固化成我們的基本操作，并實(shí)施開發(fā)的小試工藝，形成產(chǎn)品的SOP，得到質(zhì)量優(yōu)良的產(chǎn)品。

下面我講的可能不只涉及基本操作問題，而是將從試驗(yàn)原料確認(rèn)到烘料整個(gè)操作程序可能遇到的問題與大家共同探討與分享：
 

原料

1.起始原料：
（1）意義：
 

隨著API國內(nèi)申報(bào)及申報(bào)的統(tǒng)一，涉及到提供非簡單分子結(jié)構(gòu)原料合成路線，仍需要建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制該起始原料質(zhì)量。
（2）對(duì)實(shí)驗(yàn)工作帶來的影響：
A.對(duì)雜質(zhì)研究工作帶來的影響：
根據(jù)客戶提供的工藝，可以大致推斷該原料中可能含有的合成該原料的原料、中間體、溶劑、可能生成的副產(chǎn)物和后續(xù)反應(yīng)中可能繼續(xù)產(chǎn)生的雜質(zhì)。
B.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：
通過試驗(yàn)可以相應(yīng)地建立該原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并反饋給客戶以便達(dá)到我們的要求。

如果客戶達(dá)不到我們的要求，可以更換客戶或調(diào)整工藝。

2.原料質(zhì)量：
普通試劑：

溶劑、商業(yè)化小分子試劑。
應(yīng)該是我們需要經(jīng)常關(guān)心的問題，會(huì)影響反應(yīng)收率及產(chǎn)品質(zhì)量。

A.原料中含有的水分
許多的反應(yīng)是非水的反應(yīng)，需要避免水分的帶入，水分的帶入會(huì)影響反應(yīng)酸堿性質(zhì)。
一些親水試劑，比如，四氫呋喃，放置過程中水分會(huì)有所提高。

B.原料酸度
二氯甲烷在放置過程中會(huì)發(fā)生分解產(chǎn)生鹽酸氣。

 

C.原料的氧化（涉及到反應(yīng)的安全）
醚類化合物乙。在空氣中容易氧化成過氧化物，這個(gè)過氧化物在蒸餾的過程中，超溫時(shí)容易發(fā)生爆炸，所以蒸餾過程需要注意，避免使用電熱套，如果采用水浴蒸餾風(fēng)險(xiǎn)就小很多。

3.原料處理：
酸堿洗滌：

對(duì)于不溶于水的溶劑，采用這樣的方法（包括：這樣溶劑的回收），可以除去該溶劑中含有的酸、堿及其以溶于水的其它雜質(zhì)，zui后用常規(guī)的干燥方法干燥后蒸餾即可。
脫水干燥：
A.普通的脫水劑干燥
用干燥劑如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氯化鈣、氧化鈣、五氧化二磷等。要注意這些干燥劑的適用范圍，一個(gè)是酸堿性質(zhì)，另一個(gè)是適用的環(huán)境溫度比如無水硫酸鈉和無水硫酸鎂。
B.與水反應(yīng)脫水
一般用金屬鈉、鉀、氫化鈉、金屬硼氫化物等。
重新蒸餾：可以通過重新蒸餾解決液體原料純度問題。
減壓干燥：對(duì)于水分不合格的固體原料采用的方法，以達(dá)到限度。
精制：主要是針對(duì)固體試劑的純度不合格。
注意：有時(shí)候工業(yè)品的質(zhì)量要優(yōu)于放置時(shí)間太久的瓶裝試劑。

4.溶劑的選擇：
主要涉及：雜質(zhì)問題中的有機(jī)殘留，需要在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量采用允許的殘留值大的有機(jī)溶劑。
溶劑分類：一類溶劑的避免使用，無法避免時(shí)，要有替代實(shí)驗(yàn)證明；

5.試劑的選擇：
基因毒性問題現(xiàn)在是API出口越來越關(guān)注的問題，這個(gè)今后可能要涉及相關(guān)的試劑的選擇，甚至?xí)婕暗焦に嚶肪€的選擇。

投料

1.投料順序：
（1）反應(yīng)涉及的物料通常情況下是反應(yīng)試劑和溶劑（特殊情況下：催化劑、助溶劑或反應(yīng)物既是試劑又是溶劑），這就有一個(gè)問題：是先加反應(yīng)物還是先加溶劑，是先加固體試劑還是先加液體試劑。
一般情況下：先加溶劑應(yīng)該是*的辦法，這樣不會(huì)出現(xiàn)把反應(yīng)物先加在一起，反應(yīng)無法控制的問題。對(duì)于某些反應(yīng)例如氧化反應(yīng)，不這樣做溫和的情況下會(huì)產(chǎn)生一定量的過氧化雜質(zhì)，劇烈情況下反應(yīng)失控發(fā)生爆沸充料甚至爆炸，舉例。
（2）反應(yīng)物料中如果有固體的情況，應(yīng)該先加固體攪拌溶清后再加液體試劑。這樣加的好處是一般會(huì)在均相條件下反應(yīng)，而且現(xiàn)場(chǎng)加固體物料可以避免沉積到反應(yīng)罐底的現(xiàn)象。
 

到底如何投料？
個(gè)人認(rèn)為應(yīng)該是這樣的（考慮到現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)際情況）：在反應(yīng)容器內(nèi)先加入一定量的溶劑，加入一種物料后，攪拌加熱下（如果可以加熱的話）溶清，少許溶劑洗滌漏斗；加入另一反應(yīng)物料（如果另一物料不能直接加入，則用部分溶劑溶解后滴加），少許溶劑洗滌盛裝該反應(yīng)物的容器。

2.投料配比：
（1）包括：

反應(yīng)物和溶劑的配比、反應(yīng)物之間的配比。
（2）的情況是較少的溶劑，反應(yīng)物的配比是1：1，這樣可以減少除去溶劑帶來的麻煩，反應(yīng)完成后通過后處理來除去某一反應(yīng)物的操作也可以省略。但是通常都會(huì)涉及到以下兩個(gè)問題。
（3）涉及到反應(yīng)物和溶劑的投料配比：
有些文獻(xiàn)溶劑量用得特別的大，實(shí)際上溶劑用得越多，降低了反應(yīng)物的濃度，在溫度一定的情況下降低了正反應(yīng)的反應(yīng)速度，會(huì)造成雜質(zhì)的增多?？偟膩碚f要根據(jù)實(shí)際情況合理調(diào)整溶劑的投量，對(duì)于反應(yīng)放熱比較劇烈、反應(yīng)物溶解度小、反應(yīng)物濃度太大容易生成副產(chǎn)物等就利于增大溶劑的量。
（4）反應(yīng)物之間的投料配比：
一般來說是便宜的原料多投，但并不是價(jià)格便宜的物料就一定多投，而是要根據(jù)反應(yīng)的機(jī)理來確定哪一個(gè)原料應(yīng)該多投。當(dāng)然價(jià)格貴的多投的原料需要考慮回收套用。

3.投料方式：
（1）固體試劑有采用分次投料的，也有把試劑一次加入到反應(yīng)液中的。如果沒有對(duì)投料的方式做比較理性的分析，往往會(huì)造成某些反應(yīng)的局部濃度過大，反應(yīng)過于劇烈，生成不不要的雜質(zhì)。
（2）特別是在較低的溫度下的反應(yīng)，一般采用一種原料先投入反應(yīng)釜溶清冷卻后，滴加另一種液體原料或者固體原料的溶液，可以控制反應(yīng)速度，避免局部反應(yīng)熱問題。

反應(yīng)過程控制

1.反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間：
（1）實(shí)際上反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間大多數(shù)情況下是兩個(gè)關(guān)聯(lián)因數(shù)。
（2）正、副反應(yīng)跟溫度有極大的關(guān)聯(lián)，副反應(yīng)生成雜質(zhì)。
（3）根據(jù)現(xiàn)在申報(bào)的要求，這兩個(gè)參數(shù)一般都會(huì)歸于關(guān)鍵工藝參數(shù)。在8號(hào)資料中一般都要求體現(xiàn)。
反應(yīng)溫度控制：
一般原則是在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量提高反應(yīng)溫度以縮短反應(yīng)時(shí)間。當(dāng)然在室溫的條件下，也可以在較短的時(shí)間反應(yīng)*的反應(yīng)，則沒有必要升溫反應(yīng)繼續(xù)縮短反應(yīng)時(shí)間。實(shí)際操作中，還要綜合考慮工藝時(shí)間，適宜倒班。

A.溫度顯示或測(cè)定：
注意：
 

溫度計(jì)的校正。
各種溫度計(jì)互相比較：

棒式溫度計(jì)、玻套溫度計(jì)、具塞溫度計(jì)（于蒸餾溫度的檢測(cè)）等。

B.加熱：
加熱方式：
（1）接觸加熱：

直接接觸火源或者電熱絲等。
（2）有介質(zhì)加熱：

以液體溶劑為介質(zhì)的水浴加熱，比如，水浴鍋、油浴鍋等或以空氣為介質(zhì)對(duì)電熱帽進(jìn)行加熱。

需要避免的加熱操作方式：
（1）將反應(yīng)瓶直接放到電熱套內(nèi)加熱，實(shí)際變成了接觸加熱，雖然反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度還在我們控制的范圍內(nèi)，但是，反應(yīng)瓶直接接觸的部分已經(jīng)嚴(yán)重超溫，生成了高溫條件下才能生成的雜質(zhì)；
（2）濾瓶直接放置在電熱套內(nèi)加熱，會(huì)因?yàn)槭軣岵痪?，造成反?yīng)瓶的破裂。
正常加熱操作：
電熱套加熱時(shí)，反應(yīng)瓶應(yīng)該懸空不接觸加熱套底部，加熱不能太猛；對(duì)于溫度不太高的盡量用水浴加熱，水浴溫度比較穩(wěn)定，有利于對(duì)參數(shù)的考察。
回流高度：
目前，有較多文獻(xiàn)提到回流，但是，同樣的回流操作，不同的人得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不一樣的。主要是：回流高度不一樣，實(shí)際上不同回流高度回流溫度與加熱劇烈程度不同，回流高度越高，回流溫度越高，需要熱量越大，存在反應(yīng)過熱風(fēng)險(xiǎn)。
通?；亓鞲叨葢?yīng)該不超過回流冷凝管三分之一。

C.冷卻
（1）根據(jù)能夠冷卻到的溫度由高到低分為常水冷卻、冰水冷卻、冰鹽冷卻、干冰冷卻、液氮冷卻或者（液氮的有機(jī)溶劑冷卻）等。
無論反應(yīng)還是精制析晶冷卻過程均需要對(duì)冷卻速度有控制，比如，從較高溫度冷卻至較低溫度，一般不需要直接用冰鹽浴冷卻，原因如下：冷卻速度太快，反應(yīng)瓶容易炸裂（無論實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)瓶還是現(xiàn)場(chǎng)反應(yīng)釜均會(huì)存在此項(xiàng)問題）；較低的溫度下保溫反應(yīng)如果溫度升高用冰鹽水冷卻，雖然，反應(yīng)瓶內(nèi)部溫度沒有低于反應(yīng)物料析出來的溫度，但物料依然有析出來的可能，這主要是局部溫度過低的現(xiàn)象造成的；精制過程中的保溫析晶也會(huì)同樣涉及這個(gè)問題。

 

D. 考察反應(yīng)溫度

（1）反應(yīng)產(chǎn)物受熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)控制：

比如，順反異構(gòu)。
（2）不同反應(yīng)溫度可能生成不同產(chǎn)物：

比如，氧化反應(yīng)。

E.反應(yīng)時(shí)間考察
反應(yīng)終點(diǎn)：
反應(yīng)時(shí)間考察的必要性，一定溫度下反應(yīng)時(shí)間決定反應(yīng)完成程度（確定反應(yīng)終點(diǎn)），從而提高勞動(dòng)效率，減少能耗。
反應(yīng)時(shí)間的確定、中間體或成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系。取決于相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量控制，zui終取決于成品質(zhì)量。

2.反應(yīng)過程中隔絕空氣操作及有毒有害氣體吸收
A.隔絕空氣操作（同時(shí)也可以隔絕水汽）：
通氮?dú)饣蛘邭鍤獗Ｗo(hù)。操作過程是抽真空，通惰性氣體置換。
B.有毒有害氣體的吸收:
硼烷、鹽酸氣體。吸收塔，簡易吸收塔的制作；專業(yè)的吸收塔。
C.有時(shí)這兩種操作需要同時(shí)進(jìn)行:
三化磷、三磷、二氯亞砜氯代反應(yīng)等。

3.反應(yīng)過程控制的方式
TLC、HPLC、GC或者文獻(xiàn)。根據(jù)工作實(shí)踐，TLC有較大的缺陷不準(zhǔn)確，有時(shí)候有5%（HPLC），都不會(huì)顯示斑點(diǎn)，不利于中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，也不利于雜質(zhì)控制。

后處理

1.蒸餾
減壓蒸餾、常壓蒸餾
常壓蒸餾可用于低沸點(diǎn)物料的回收，如果要提高溶劑的回收率可用低溫循環(huán)水來解決。
注意：
高真空蒸餾：主要用于高沸點(diǎn)物料的蒸餾，要用到的比較特殊的設(shè)備是機(jī)械泵、真空接收器、具塞溫度計(jì)等。如果采用尾接鼓泡需要注意調(diào)節(jié)鼓泡的量。工業(yè)上經(jīng)常采用短程蒸餾，用于蒸餾高沸點(diǎn)物料，是一套高真空泵、油浴加熱循環(huán)系統(tǒng)和兩個(gè)相短程連接的反應(yīng)釜組成的系統(tǒng)。

2.萃取及分層
萃取和分層通常情況下是一個(gè)連接在一起的操作，一般在攪拌下進(jìn)行兩相的萃取，在分液漏斗中進(jìn)行分層。
萃取需要注意的是：
 

攪拌的轉(zhuǎn)速要足夠高，時(shí)間要足夠長，使兩相充分混勻，使溶質(zhì)在兩相間的分配盡快達(dá)到平衡。直接在分液漏斗中進(jìn)行振搖萃取的操作是不可取的，這樣做的萃取效率太低。同樣的溶劑量多次萃取高于一次萃取的效果，這個(gè)可以通過溶質(zhì)的分配系數(shù)計(jì)算得出結(jié)論。同時(shí)需要提到的是試驗(yàn)中較少用到有連續(xù)萃取裝置，可以用于萃取在萃取相中分配系數(shù)小的物料。
分層的基本技巧：

兩相間一定要有密度差別，密度差別越小越不利于分層。為了增大兩相間的密度差別，當(dāng)水層是下層時(shí)可以添加食鹽增大水層的密度；或者增大有機(jī)溶劑的用量來擴(kuò)大兩相間密度差別。當(dāng)兩相分層不清楚時(shí)，可以適當(dāng)?shù)恼駬u分液漏斗促進(jìn)分層。當(dāng)有大量的泡沫產(chǎn)生，可以適當(dāng)?shù)奶砑酉輨ū热?，丙酮、乙醇等），但以不發(fā)生反應(yīng)為前提。還有值得注意的是用有機(jī)溶劑萃取含有機(jī)溶劑的水相時(shí)，是有可能把水相中的有機(jī)溶劑一起萃取出來的，有機(jī)層的體積會(huì)增大較多，后處理的時(shí)候要注意解決。

3.酸堿處理和pH值的控制
許多反應(yīng)在反應(yīng)完成后的后處理中，需要進(jìn)行酸堿處理用以除去未反應(yīng)*的帶有酸堿性質(zhì)的原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的帶酸堿性質(zhì)的雜質(zhì)。當(dāng)然也可以通過對(duì)pH值的控制來除去酸堿強(qiáng)度不一樣的物質(zhì)，這個(gè)是一定要注意的，并不是簡單的進(jìn)行強(qiáng)酸強(qiáng)堿處理。
中間體和成品的制備需要成鹽時(shí)，一個(gè)是要對(duì)pH值進(jìn)行控制，對(duì)于非水溶劑中成鹽則需要用非水pH計(jì)控制，但目前國內(nèi)的非水pH計(jì)的準(zhǔn)確度都有待提高；另一個(gè)就是在溶劑量、轉(zhuǎn)速一定的情況下成鹽時(shí)的滴加速度也需要控制，這個(gè)關(guān)系到鹽的粒度和雜質(zhì)的去除。

4.過濾
用于脫色過濾活性炭、重結(jié)晶濾去機(jī)械雜質(zhì)、濾得反應(yīng)產(chǎn)生的中間體或者成品等。對(duì)于乳化的分層操作，過濾也可以用于破乳，只是這個(gè)操作一般用得比較少?，F(xiàn)場(chǎng)的操作形式表現(xiàn)為壓濾（氮?dú)?、空氣壓濾）及過濾（需要保溫時(shí)可以保溫過濾桶）。
過濾成品的時(shí)候，可以在布氏漏斗上加蓋一層濾紙或者培養(yǎng)皿以避免空氣中的灰塵或者其它機(jī)械雜質(zhì)污染樣品。
熱濾時(shí)盡量控制抽氣量或者真空度，避免大量的溶劑揮發(fā)帶走熱量物料立即析出，堵塞布氏漏斗。

5.洗滌
料的洗滌也應(yīng)該遵循少量多次的原則，用以增加洗滌的效果。
其中打漿洗滌是一個(gè)不錯(cuò)的操作。對(duì)于洗滌用的揮發(fā)性溶劑，過濾時(shí)通過性要好，否則溶劑揮發(fā)會(huì)在物料表明留下有色的痕跡。
好的洗滌效果可以除去物料顆粒間歇的雜質(zhì)改善物料的外觀。

精制

1.精制方式
（1）溶解狀況下的重結(jié)晶、非溶解下的回流重結(jié)晶、酸堿精制等。
（2）溶解狀況下的重結(jié)晶是成品精制的通用操作，有時(shí)候?yàn)榱丝刂浦虚g體的質(zhì)量也會(huì)用到。
（3）非溶解狀態(tài)下的回流重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中用到的幾率較小，但是這是一個(gè)比較有用的操作，對(duì)于在各種溶劑中溶解度較小的產(chǎn)品可以采用（4）這個(gè)操作除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)。比較典型的例子是：格列美脲粗品在丙酮中回流的精制；還有就是順反異構(gòu)體在同一溶劑中溶解度的不同，回流狀態(tài)下除去溶解度大的異構(gòu)體。
（5）酸堿精制可以用在中間體和成品的純化操作上，在成鹽的過程中控制好成鹽的溫度、速度等操作也是可以有效除去不能成鹽的雜質(zhì)或者溶解度有差別的雜質(zhì)。

2.精制的控制要點(diǎn)
（1）考察產(chǎn)品在各種溶劑和同一溶劑不同溫度下溶解度曲線，可以為精制提供依據(jù)（相似相容原理）。
（2）如果在同一溶劑體系中不能兼顧除去極性相差較大的雜質(zhì)，可以采用兩種不同極性的溶劑體系分段除去這些雜質(zhì)。
（3）保溫析晶的運(yùn)用優(yōu)勢(shì)：
 

可以保證晶型的均一性，和標(biāo)準(zhǔn)圖譜更加一致；

更加有利于除去雜質(zhì)，特別是極性相差不大的雜質(zhì)也有效，因?yàn)楸匚鼍r(shí)，析晶的速度較慢，雜質(zhì)不易進(jìn)入產(chǎn)品的晶格中；

晶粒的大小更加均一。
結(jié)晶顆粒大小的控制：溶液的濃度、攪拌速度、降溫速度的控制。

烘料

1.烘料溫度的考察
對(duì)熱不穩(wěn)定的成品藥和中間體都需要對(duì)烘料溫度進(jìn)行考察?？疾斓姆椒ň褪窃诓煌瑴囟认潞媪锨昂蟮挠嘘P(guān)物質(zhì)的變化情況。

2.烘料方式
根據(jù)烘料的壓力的不同分為常壓鼓風(fēng)烘料、減壓烘料。
對(duì)于在空氣中不穩(wěn)定容易氧化的物料一般都要求進(jìn)行減壓干燥。

安全

實(shí)際上上面講的的基本操作也是安全操作的基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)室安全總的說來要求實(shí)驗(yàn)人員要膽大心細(xì)，熟悉水、電、氣、物料的基本性質(zhì)，公司也應(yīng)該配備一些基本的安全設(shè)施和裝備以及常用藥品等。
1.試劑擺放；
2.有毒與有害氣體、處理試劑；
3.電器知識(shí)；
4.具體實(shí)驗(yàn)操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)；
（1）蒸餾過程中的充料；
攪拌要有足夠轉(zhuǎn)速、加熱溫度不要太高。
（2）氧化反應(yīng)的控制；
（3）氫化還原；
氮?dú)庵脫Q、氫氣置換操作，Raney-Ni自燃。
（4）抽濾濾瓶的內(nèi)爆：真空度和抽氣量的控制；
（5）實(shí)驗(yàn)室燙傷的防護(hù)：對(duì)于溫度高的反應(yīng)不要裸手拿捏反應(yīng)瓶；
（6）烘料的風(fēng)險(xiǎn)；
※具有比較大的風(fēng)險(xiǎn)，大部分實(shí)驗(yàn)室燃燒與爆炸基本上取決于此。許多物料都含有有機(jī)溶劑，烘料的時(shí)候一定要注意風(fēng)門一定是打開的狀態(tài)，否則有機(jī)溶劑在加熱的狀態(tài)下形成的氣體不能順利排出。

5.防護(hù)設(shè)施與實(shí)驗(yàn)裝備
（1）消防實(shí)施：滅火器、沙土。
（2）實(shí)驗(yàn)裝備：通風(fēng)櫥、盡量杜絕明火加熱的加熱裝置、對(duì)眼的防護(hù)——護(hù)目鏡、對(duì)呼吸道的防護(hù)——口罩、防毒面具。
（3）急救藥品：緊急情況下，需要的清洗眼睛、面部、過敏所需要的藥品或者洗液。

小結(jié)

我們?cè)谧鰡卧磻?yīng)時(shí)該注意到的一些操作細(xì)節(jié)問題，需要實(shí)驗(yàn)人員在長期的實(shí)踐工作中觀察與總結(jié)并養(yǎng)成良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣，在工作中可以得到事半功倍的效果。這些基本操作不僅會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，使試驗(yàn)得出錯(cuò)誤的結(jié)論，甚至?xí)`導(dǎo)實(shí)驗(yàn)員選擇路線及確定試驗(yàn)方案，更有甚者會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)員與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)人員人身安全造成危害，所以，需要格外注意嘍！