本周又有一期新的Science期刊（2018年11月2日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來(lái)。
 

圖片來(lái)自Science期刊。

1.Science：重磅！揭示帕金森病中的腦細(xì)胞死亡機(jī)制
doi:10.1126/science.aat8407; doi:10.1126/science.aav3986

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員以小鼠作為研究對(duì)象，鑒定出導(dǎo)致與帕金森病相關(guān)的身體和智力退化的一連串細(xì)胞死亡事件。這一結(jié)果可能為開(kāi)發(fā)阻斷帕金森病進(jìn)展的藥物提供新的靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease”。論文通信作者為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程學(xué)院主任Ted Dawson博士和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Valina Dawson博士。論文作者為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。

這項(xiàng)研究著重關(guān)注一種特定的稱為Parthanatos的“程序化（programmed）”細(xì)胞死亡通路。這種通路是神經(jīng)細(xì)胞退化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。它不同于其他已知的程序性細(xì)胞死亡形式，比如細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡（通常由于疾病或損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡）。在帕金森病中，Parthanatos通路的步是在大腦神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積。這些稱為α突觸核蛋白（alpha synuclein）的蛋白長(zhǎng)期以來(lái)一直與帕金森病進(jìn)展有關(guān)，但是人們并不清楚它們是如何特異性地影響腦細(xì)胞的。

這些研究人員隨后測(cè)試了阻斷PARP1是否能夠拯救這些腦細(xì)胞免于死亡。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們?cè)俅螌?alpha;突觸核蛋白團(tuán)塊添加到健康小鼠的腦細(xì)胞中，接著用阻斷PARP1功能的三種藥物---維利帕尼（veliparib, 別名ABT-888），魯卡帕尼（rucaparib, 別名AG-014699）和他拉唑帕尼（talazoparib, 別名BMN 673），當(dāng)前被腫瘤學(xué)家用于治療乳腺癌和卵巢癌---中的一種處理這些腦細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，利用這些藥物處理的細(xì)胞在14天內(nèi)免受死亡。

為了在活的哺乳動(dòng)物中測(cè)試這一點(diǎn)，這些研究人員將α突觸核蛋白團(tuán)塊注射到正常小鼠和經(jīng)過(guò)基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大腦中。他們發(fā)現(xiàn)，正常小鼠開(kāi)始表現(xiàn)出肌肉無(wú)力，協(xié)調(diào)感缺失和運(yùn)動(dòng)減少，正如在注射三個(gè)月后測(cè)試它們的握力和從一根垂直桿子上爬下來(lái)的能力中觀察到的那樣。然而，缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻斷劑治療后均未表現(xiàn)出這些能力的下降。

2.Science：利用人工智能預(yù)測(cè)RNA病毒的動(dòng)物宿主和傳播媒介
doi:10.1126/science.aap9072; doi:10.1126/science.aav4265

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員設(shè)計(jì)出一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，它利用病毒基因組序列預(yù)測(cè)一系列RNA病毒的可能的自然宿主，其中RNA病毒是常見(jiàn)的從病毒跳躍到人類(lèi)中的病毒群體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Predicting reservoir hosts and arthropod vectors from evolutionary signatures in RNA virus genomes”。

這些研究人員研究了500多種單鏈RNA病毒的基因組，來(lái)訓(xùn)練這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以便將嵌入在病毒基因組中的模式與病毒的動(dòng)物起源相匹配。這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)每種病毒來(lái)自哪個(gè)動(dòng)物宿主，每種病毒是否需要吸血的動(dòng)物媒介，如果需要的的話，這種動(dòng)物媒介是蜱、蚊子、蠓蟲(chóng)還是白蛉。

接下來(lái)，這些研究人員將這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），以及宿主和動(dòng)物媒介尚不為人所知的病毒，如克里米亞-剛果出血熱（Crimean Congo Hemorrhagic Fever）病毒。

3.Science：重磅！鑒定出大腦中的姿勢(shì)細(xì)胞
doi:10.1126/science.aau2013; doi:10.1126/science.aav3819

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自挪威科技大學(xué)的研究人員在大鼠大腦中分離出一組可調(diào)整大鼠姿勢(shì)的神經(jīng)細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Efficient cortical coding of 3D posture in freely behaving rats”。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的Guifen Chen針對(duì)這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Identifying posture cells in the brain”的觀點(diǎn)類(lèi)型文章。 

為了更多地了解大腦如何處理定位，這些研究人員在一只受試大鼠的周?chē)O(shè)置了六個(gè)攝像頭，以便觀察和記錄它在狹窄的空間中的運(yùn)動(dòng)，并通過(guò)六個(gè)自由度跟蹤它的姿勢(shì)。他們還將一個(gè)硅探頭插入到受試大鼠的大腦中，以便觀察不同的大腦區(qū)域是否變得活躍。這種設(shè)置允許他們將大鼠腦部不同部位的神經(jīng)活動(dòng)與某些身體姿勢(shì)（比如坐在后退上）進(jìn)行比較。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)后頂葉皮質(zhì)和額葉運(yùn)動(dòng)皮層中的神經(jīng)元與姿勢(shì)的變化存在關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)性是如此密切以至于他們能夠通過(guò)簡(jiǎn)單地觀察這兩個(gè)大腦區(qū)域中的神經(jīng)活動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)大鼠所采取的姿勢(shì)。

4.Science：新型的四合一抗體有望幫助人類(lèi)抵御多種流感病毒的感染
doi:10.1126/science.aaq0620

日前，一項(xiàng)刊登在雜志Science上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種抵御流感病毒感染的新型四合一抗體策略，文章中，研究人員描述了他們?nèi)绾伍_(kāi)發(fā)這種新型抗體，并將其在小鼠機(jī)體中進(jìn)行檢測(cè)。

此前研究中，研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，羊駝能夠產(chǎn)生一種特殊類(lèi)型的抗體，這種抗體能夠吸附流感病毒的脆弱部分，隨后研究者將含有三種不同類(lèi)型失活流感病毒的疫苗注射到受試羊駝體內(nèi)，同時(shí)這種疫苗中還含有來(lái)自另外兩種類(lèi)型流感病毒的病毒表面蛋白，一旦羊駝體內(nèi)產(chǎn)生了應(yīng)對(duì)新引進(jìn)流感病毒的抗體后，研究人員就對(duì)這些抗體進(jìn)行收獲（即這種抗體可以應(yīng)對(duì)四種流感病毒）。下一步研究者對(duì)基因進(jìn)行工程化修飾，使其能夠表達(dá)特殊的蛋白，而這種蛋白由來(lái)自羊駝體內(nèi)的四種納米抗體組成，后研究者對(duì)工程化基因進(jìn)行剪接過(guò)程并且重組成為良性病毒。

為了檢測(cè)這種方法，研究者開(kāi)發(fā)了一種鼻腔噴霧，其能將所攜帶的病毒送入檢測(cè)小鼠的鼻腔中，隨后研究者利用能夠感染人類(lèi)的59種流感病毒來(lái)感染小鼠，結(jié)果表明，這種新型的四合一抗體能夠幫助小鼠成功抵御每一種流感病毒的感染。

5.Science：如何利用老藥沙利度胺來(lái)幫助開(kāi)發(fā)新型癌癥療法？
doi:10.1126/science.aat0572

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Science上的研究報(bào)告中，來(lái)自MIT博德研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺以及相關(guān)的藥物或能為研究人員提供一種研究起點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)一類(lèi)新型的抗癌化合物，這種化合物有望靶向作用擁有相同基序的大約800種轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合并協(xié)調(diào)多個(gè)基因的表達(dá)，而這通常是特殊細(xì)胞類(lèi)型或組織的特殊模式；這些蛋白一旦發(fā)生錯(cuò)誤將會(huì)與很多癌癥相關(guān)，但研究者們發(fā)現(xiàn)，要想將其作為藥物開(kāi)發(fā)的目標(biāo)或許困難重重，這是因?yàn)椋D(zhuǎn)錄因子常常會(huì)缺失藥物分子與其直接接觸的位點(diǎn)。

沙利度胺及其化學(xué)親屬：泊馬度胺(pomalidomide）和來(lái)那度胺（lenalidomide）都能通過(guò)征召一種名為cereblon的蛋白質(zhì)來(lái)間接攻擊其靶點(diǎn)—兩種擁有C2H2 ZF的轉(zhuǎn)錄因子：IKZF1和IKZF3，cereblon是一種稱之為E3泛素連接酶的特殊分子及其，其能為標(biāo)記特殊蛋白供細(xì)胞循環(huán)系統(tǒng)降解。當(dāng)沙利度胺及其親屬分子缺失時(shí)，cereblon就會(huì)忽略IKZF1和IKZF3；而當(dāng)其存在時(shí)，就會(huì)促進(jìn)cereblon識(shí)別這些轉(zhuǎn)錄因子并且對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記以便處理。

人類(lèi)基因組能夠編碼大約800個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，比如IKZF1和IKZF3，其能夠忍受C2H2 ZF基序的某些突變；識(shí)別能夠幫助藥物開(kāi)發(fā)的某些特殊因素或能幫助研究人員發(fā)現(xiàn)是否其它類(lèi)似的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)容易受到沙利度胺樣藥物的影響。當(dāng)沙利度胺樣的藥物存在時(shí)，研究人員就能夠確定蛋白cereblon所觀察到的的C2H2 ZF的特性，隨后其就會(huì)篩選沙利度胺、泊馬度胺和來(lái)那度胺誘發(fā)細(xì)胞模型中6572種特殊的C2H2 ZF基序變異發(fā)生降解的能力，后研究者發(fā)現(xiàn)了6種含有C2H2 ZF的蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)這些藥物變得敏感，其中有4種此前人員并不認(rèn)為其能作為沙利度胺及其親屬化合物的作用靶點(diǎn)。

隨后研究人員對(duì)IKZF1和IKZF3進(jìn)行功能性和結(jié)構(gòu)性來(lái)更好地理解轉(zhuǎn)錄因子、cereblon及其沙利度胺之間相互作用的機(jī)制，此外，研究者還運(yùn)行了4661個(gè)突變的計(jì)算機(jī)模型來(lái)觀察是否能夠預(yù)測(cè)在藥物存在時(shí)會(huì)有其它的轉(zhuǎn)錄因子與cereblon進(jìn)行對(duì)接。研究者表示，合適修飾的沙利度胺樣藥物應(yīng)該誘導(dǎo)cereblon對(duì)特殊亞型的C2H2 ZF轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行標(biāo)記來(lái)對(duì)其重新利用。

6.Science：腸道菌群可選擇真菌表型
doi:10.1126/science.aat0537; doi:10.1126/science.aav3374

白色念珠菌等真菌在哺乳動(dòng)物的腸道中發(fā)現(xiàn)到，但是人們對(duì)它們?cè)谀抢锼龅氖虑橹跎佟?Gloria Hoi Wan Tso等人通過(guò)在利用抗生素處理而缺乏腸道細(xì)菌的小鼠中連續(xù)傳代讓白色念珠菌處于進(jìn)化壓力下。這種連續(xù)傳代加速真菌突變，特別是在FLO8基因周?chē)?，從而?dǎo)致不能形成菌絲的低毒力表型出現(xiàn)。然而，這些表型刺激了促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而給腸道中的幾種其他的表型提供短暫的交叉保護(hù)。然而，如果這些小鼠存在完整的腸道菌群，那么僅毒性的可產(chǎn)生菌絲的表型形式持續(xù)存在。 

7.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示核小體DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程
doi:10.1126/science.aau9904

在真核生物中，當(dāng)RNA聚合酶II（RNAPII）對(duì)DNA上的遺傳信息進(jìn)行轉(zhuǎn)錄時(shí)，作為染色質(zhì)的基本單元，核小體由DNA和組蛋白組成，它會(huì)阻止RNAPII。Tomoya Kujirai等人利用低溫電鏡技術(shù)探究了RNAPII-核小體復(fù)合物的7種結(jié)構(gòu)，其中在這種復(fù)合物中，RNAPII?？吭诤诵◇w的四個(gè)位置上。這些對(duì)RNAPII前行的連續(xù)快照揭示出RNAPII如何逐步地將核小體中的DNA從組蛋白上剝離下來(lái)的分子機(jī)制。（生物谷 ）