在藥物生產(chǎn)制造過(guò)程中，片劑體積、密度和孔隙率是相互關(guān)聯(lián)的參數(shù)，并且對(duì)于控制藥物的生產(chǎn)質(zhì)量非常重要。為了實(shí)現(xiàn)藥物的有效封裝以及良好的患者接受度，藥物片劑需要具有一致的尺寸和形狀。

由于包裹密度可能會(huì)受到不同壓實(shí)程度的影響，因而包裹密度是評(píng)估片劑一致性的有效參數(shù)。而通過(guò)控制顆?；旌衔锏墓羌苊芏?，可以使其在壓片過(guò)程中達(dá)到適宜的流動(dòng)性和可壓縮性。

孔隙率會(huì)影響溶劑滲透片劑固體基質(zhì)的難易程度，因此通常作為片劑（或顆粒產(chǎn)品）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。溶劑滲透速率會(huì)影響片劑的崩解和溶出過(guò)程，并進(jìn)一步影響藥物的生物利用度和臨床療效。因此，如果兩種片劑所含的活性藥物成分（API）質(zhì)量相同，但兩者孔隙率不同，那么高孔隙率的片劑會(huì)更快地溶解，進(jìn)而更快地釋放API。盡管在不同批次中片劑間的孔隙率變化是不可接受的，但可以根據(jù)不同的臨床需求對(duì)孔隙率進(jìn)行調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)不同的溶出速率。因而，需要快速溶出的片劑通常具有較高的孔隙率。這些相關(guān)參數(shù)將在下文的“物理特性入門(mén)”中介紹。

麥克儀器的AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀分別可以測(cè)量材料的骨架體積和包裹體積，結(jié)合質(zhì)量可由此算得相應(yīng)的密度值。同時(shí)，這兩款儀器都可以根據(jù)另一臺(tái)所提供的密度生成相應(yīng)的孔隙率值。這些功能使得這兩種儀器成為制藥應(yīng)用中，尤其是在片劑和料帶的分析中很有價(jià)值的組合。本文介紹了由這兩款儀器單獨(dú)或組合使用獲得的一系列藥物片劑測(cè)試結(jié)果。

儀器介紹

AccuPyc氣體置換法密度儀

AccuPyc系列密度儀（圖1）有固定體積的樣品倉(cāng)，該樣品倉(cāng)通過(guò)填充閥（a）與進(jìn)氣源相連。當(dāng)閥（a）打開(kāi)時(shí)，氣體進(jìn)入樣品倉(cāng)，倉(cāng)內(nèi)壓力增加，由壓力傳感器（t）監(jiān)測(cè)此時(shí)的壓力。固定體積的擴(kuò)展倉(cāng)通過(guò)膨脹閥（b）與樣品倉(cāng)相連。氣體通過(guò)排氣閥（c）可從系統(tǒng)中排出。

系統(tǒng)的體積校準(zhǔn)使用可溯源的一個(gè)或多個(gè)經(jīng)過(guò)體積認(rèn)證的精密鋼球作為校準(zhǔn)物進(jìn)行。校準(zhǔn)程序通過(guò)校準(zhǔn)球的體積來(lái)確定每個(gè)倉(cāng)室的體積。校準(zhǔn)完成后儀器會(huì)記錄校準(zhǔn)值，因此無(wú)需在每次實(shí)驗(yàn)前都進(jìn)行校準(zhǔn)。

系統(tǒng)校準(zhǔn)完畢后，即可裝入樣品。儀器采用的卡口接頭具有良好的密封性，可確保樣品室容積穩(wěn)定。測(cè)試時(shí)，用干燥的惰性氣體（通常是氦氣或氮?dú)猓┩ㄟ^(guò)填充閥（a）將樣品室加壓至一定壓力，當(dāng)壓力平衡且壓力傳感器（t）可穩(wěn)定讀數(shù)時(shí)，儀器自動(dòng)記錄此時(shí)的壓力。然后閥（b）打開(kāi)，氣體擴(kuò)散進(jìn)入擴(kuò)展倉(cāng)，系統(tǒng)壓力有所下降，壓力達(dá)到平衡時(shí)儀器再次記錄此時(shí)的壓力值。重復(fù)這個(gè)過(guò)程并對(duì)結(jié)果取平均值，可獲得高重復(fù)性的結(jié)果。

應(yīng)用理想氣體定律，由倉(cāng)室體積和測(cè)量的壓力值可算出樣品所占的體積。由于氣體可以進(jìn)入開(kāi)放的孔隙空間，因而所測(cè)得的體積是樣品的骨架體積。

圖1 AccuPyc氣體置換法密度儀

及其原理示意圖

GeoPyc包裹密度分析儀

GeoPyc系列密度儀（圖2）的樣品倉(cāng)是直徑已知的精密圓筒，通過(guò)在倉(cāng)體中裝入自由流動(dòng)的準(zhǔn)流體固體置換介質(zhì)來(lái)測(cè)量樣品的包裹體積。

測(cè)試過(guò)程中，樣品倉(cāng)不斷地旋轉(zhuǎn)攪動(dòng)并使得介質(zhì)振動(dòng)，同時(shí)活塞使介質(zhì)壓縮到設(shè)定的固結(jié)力，以建立零體積基線（步驟1：空白位置A）。然后將樣品加入樣品倉(cāng)中，重復(fù)壓實(shí)過(guò)程（步驟2：測(cè)量位置B）。

樣品體積是根據(jù)活塞為達(dá)到相等固結(jié)力而移動(dòng)的距離差h（步驟2中位置A和B之間的距離）計(jì)算的。

在測(cè)量過(guò)程中，置換介質(zhì)與樣品表面緊密貼合，但不會(huì)進(jìn)入樣品內(nèi)部孔隙中。與此相反，AccuPyc系列密度儀測(cè)試時(shí)氣體則可填充材料所有可達(dá)的開(kāi)口孔隙。因此，由GeoPyc測(cè)得的體積稱(chēng)為包裹體積。

圖2 GeoPyc包裹密度分析儀

及其原理示意圖

實(shí)驗(yàn)過(guò)程

使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測(cè)試了一系列非處方藥（圖3）。每種片劑均測(cè)了幾次，以模擬生產(chǎn)中進(jìn)行過(guò)程控制的取樣。

所有樣品的準(zhǔn)備和測(cè)試，包括系統(tǒng)校準(zhǔn)、14個(gè)樣品的數(shù)據(jù)采集和測(cè)試，大約6小時(shí)完成。有關(guān)實(shí)驗(yàn)方法、所用儀器設(shè)置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細(xì)信息可參閱單獨(dú)的white paper。如需更多信息，請(qǐng)與我們聯(lián)系。

圖3 對(duì)一系列非處方藥片劑進(jìn)行測(cè)量

結(jié)果分析

圖4為每個(gè)樣品的體積（上方）和密度（下方）數(shù)據(jù)圖?？紫堵蕯?shù)據(jù)也包含在兩個(gè)圖中，并且樣品沿x軸按孔隙率遞增的順序從左往右來(lái)排列，以闡明數(shù)據(jù)間的相關(guān)性。

由圖4可以看出，不管是骨架、包裹體積還是其密度，都無(wú)法準(zhǔn)確反映孔隙率的數(shù)據(jù)趨勢(shì)。體積數(shù)據(jù)中的趨勢(shì)與孔隙率有些相似，可能相關(guān)性較弱，但骨架體積和包裹體積數(shù)據(jù)相對(duì)于某些片劑的孔隙率數(shù)據(jù)有顯著差異。密度數(shù)據(jù)的趨勢(shì)與孔隙度數(shù)據(jù)明顯不同，目前沒(méi)有證據(jù)表明兩者之間存在相關(guān)性。

結(jié)果表明，片劑的體積、密度和孔隙率是其獨(dú)立的屬性。因此，每種技術(shù)都可提供關(guān)于片劑質(zhì)量的相關(guān)特性，從而實(shí)現(xiàn)更高效的生產(chǎn)控制。

圖4 每個(gè)樣品的體積（上方）和

密度（下方）數(shù)據(jù)圖

結(jié)論

這項(xiàng)簡(jiǎn)單的研究說(shuō)明了如何使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器來(lái)有效地測(cè)量藥物片劑的一系列重要特性。儀器可以獲得體積、密度和孔隙率值，從而清晰地區(qū)分產(chǎn)品。

結(jié)果表明，盡管這些參數(shù)之間存在一定的相互關(guān)系，但它們呈現(xiàn)出不同的趨勢(shì)。因此，通過(guò)進(jìn)行兩種簡(jiǎn)單快速的實(shí)驗(yàn)室或在線測(cè)試，可以生成五個(gè)獨(dú)立的參數(shù)，所有這些參數(shù)都有可能應(yīng)用于工藝過(guò)程和產(chǎn)品的質(zhì)量控制中。

物理特性入門(mén)—密度、體積和孔隙率

密度

密度看起來(lái)是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的參數(shù)，其定義為質(zhì)量除以體積。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)量中，密度單位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多種體積定義和測(cè)量的方法，由此產(chǎn)生了不同的密度概念。

體積

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測(cè)量確定的：

? 包裹體積，即樣品在空間中占據(jù)的體積，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積

? 骨架體積，即組成樣品的實(shí)際固體的體積

孔隙率

孔隙率是無(wú)量綱值，通常以百分比表示。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間。當(dāng)使用體積值時(shí)，可以用以下公式計(jì)算孔隙率，并且與質(zhì)量無(wú)關(guān)。另外還有一個(gè)采用密度值來(lái)計(jì)算孔隙率的公式。同時(shí)，通過(guò)孔隙率還可以計(jì)算出固體含量：

圖5 單獨(dú)測(cè)量包裹密度或骨架密度都非常有意義，但也可以結(jié)合使用來(lái)確定

孔隙率和固體含量

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司是專(zhuān)業(yè)提供表征顆粒，粉體和多孔材料的物理性能，化學(xué)活性和流動(dòng)性的高性能設(shè)備的生產(chǎn)商。我們的技術(shù)包括：比重密度法、吸附、動(dòng)態(tài)化學(xué)吸附、顆粒大小和形狀、壓汞孔隙度測(cè)定、粉末流變學(xué)和催化劑活性測(cè)試。公司在美國(guó)、英國(guó)和西班牙設(shè)有研發(fā)和生產(chǎn)基地，并在美洲、歐洲和亞洲設(shè)有直銷(xiāo)和服務(wù)業(yè)務(wù)。麥克儀器是創(chuàng)新性的公司，產(chǎn)品是著名的政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的10,000多個(gè)實(shí)驗(yàn)室儀器。我們擁有世界科學(xué)家和積極響應(yīng)的支持團(tuán)隊(duì)，通過(guò)將Micromeritics技術(shù)應(yīng)用于客戶(hù)的需求，幫助客戶(hù)獲得成功。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)