濕法造粒采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的方法，要求制造商充分理解工藝變量之間的關(guān)系，如粉體性能和設(shè)備設(shè)置，以及最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。制造商通過理解過程中的變量對最終顆粒特性的影響，以及它們對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，從而開發(fā)出設(shè)計(jì)空間。此外，強(qiáng)大的設(shè)計(jì)空間可以控制工藝變量，來生成具有目標(biāo)特性且有質(zhì)量保證的片劑。

了解濕法造粒過程中，工藝相關(guān)的綜合表征如何控制片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，能夠幫助定義口服固體制劑生產(chǎn)中所涉及的設(shè)計(jì)空間。

用于QBD的動態(tài)表征

材料性能的變化以及工藝設(shè)置，為制造商提供了挑戰(zhàn)和機(jī)會。材料本身批次之間可能存在差異，因此理解材料在條件變化的生產(chǎn)過程中的行為，使得操作者能夠開發(fā)出設(shè)計(jì)空間進(jìn)行運(yùn)行。

如果所使用的表征技術(shù)能夠提供可重復(fù)且可靠的結(jié)果，并與具體的工藝條件相關(guān)聯(lián)，那么在處理粉體時(shí)將挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)化為機(jī)遇的能力將大大增強(qiáng)。與許多其他已廣泛使用的粉體流動測試技術(shù)（如振實(shí)密度、安息角和剪切單元）不同，動態(tài)測試方法模擬了典型的工藝條件，從而提供了更易于影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的材料性能信息。

評價(jià)濕顆粒

使用粉體流變儀進(jìn)行動態(tài)測試，測量通過樣品時(shí)濕顆粒施加在槳葉上的阻力，來評估濕顆粒的特性。該阻力表示為“流動能”，通過直接測量槳葉穿過粉體時(shí)的旋轉(zhuǎn)扭矩和軸向作用力來計(jì)算。

流動能受到許多特性的影響，包括顆粒間摩擦和機(jī)械互鎖、毛細(xì)結(jié)合的強(qiáng)度和顆粒間的粘結(jié)作用。在高剪切濕法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的顆粒，通常產(chǎn)生更高的流動能，因?yàn)檫@些更大、更密的顆粒較難使用槳葉進(jìn)行置換移動，同時(shí)也更不易壓縮。

流動能通常由基本流動能或BFE代表，也是固水比、葉輪轉(zhuǎn)速和粘結(jié)劑溫度的函數(shù)，流動能與工藝設(shè)置之間的強(qiáng)大關(guān)系可確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和設(shè)計(jì)空間。具有測試物料濕狀態(tài)下的能力，確保盡早應(yīng)用于生產(chǎn)工藝中。

下面的案例研究展示了基于動態(tài)流動特性的成熟設(shè)計(jì)空間如何應(yīng)用于濕法造粒過程，從而確定最終目標(biāo)片劑的CQA。

案例分析：通過顆粒質(zhì)量定義濕法造粒

以下研究了定義非處方藥生產(chǎn)設(shè)計(jì)空間的兩個(gè)方面[1]。

首先，通過流變學(xué)性質(zhì)定量研究了造粒機(jī)變量與所得顆粒質(zhì)量之間的關(guān)系。采用中試規(guī)格HSWG工藝制備顆粒，然后研磨、添加潤滑劑，使用流化床干燥機(jī)干燥，最終制成片劑。HSWG步驟之后緊接著，使用FT4粉體流變儀測量了濕顆粒的動態(tài)、整體和剪切特性。

研究第一階段的結(jié)果（圖1）表明，通過對工藝參數(shù)的理解，特別是固水比和葉輪轉(zhuǎn)速，可以預(yù)測濕顆粒的BFE。因此，通過調(diào)整這些參數(shù)，操作者可以得到期望的BFE值。

圖1：濕顆?；玖鲃幽埽˙FE）的實(shí)際與預(yù)測值

然后進(jìn)行第二項(xiàng)研究以確定顆粒性質(zhì)如何影響所得片劑的CQA。

片劑硬度將取決于模具填充深度、混合物透氣性和壓降，而這些反過來又受到顆粒密度、流動特性、壓縮性和運(yùn)行速度等因素的影響。為了分離出顆粒性能與片劑質(zhì)量之間的關(guān)系，本研究采用調(diào)節(jié)片劑硬度來補(bǔ)償工藝參數(shù)的差異。

分析壓片數(shù)據(jù)（圖2）可知，濕顆粒BFE與調(diào)節(jié)硬度之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。因此，結(jié)合兩項(xiàng)研究可知如何控制關(guān)鍵工藝參數(shù)來得到片劑的CQA。

圖2：片劑硬度與濕顆粒BFE的關(guān)系

之前的研究也證明工藝變量與CQA之間的關(guān)系，以及該方法如何應(yīng)用于連續(xù)濕法造粒的過程[2]。

開發(fā)設(shè)計(jì)空間用于獲取CQA

從造粒到壓制的每一階段都必須有效地發(fā)揮作用，才能生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。在生產(chǎn)過程中的任意時(shí)刻，不受控制的變量都可能導(dǎo)致產(chǎn)品缺陷和操作停機(jī)。取得強(qiáng)大的設(shè)計(jì)空間，為操作人員提供了調(diào)整設(shè)置、保證質(zhì)量的機(jī)會。在這個(gè)例子中，已證明濕顆粒的BFE與藥片的質(zhì)量直接相關(guān)。在充分理解相關(guān)材料性能和關(guān)鍵工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上，可采用QbD或設(shè)計(jì)空間方法進(jìn)行單批造粒和片劑生產(chǎn)，并將潛在的上游問題轉(zhuǎn)化為工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)化的機(jī)會。

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參考文獻(xiàn)
[1] T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.
[2] T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449