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摘要：蛋黃米諾地爾，一款備受矚目的生發(fā)神器，正以其技術(shù)和成分，幫助越來(lái)越多的人重拾濃密秀發(fā)。Oaku團(tuán)隊(duì)致力于通過(guò)納米技術(shù)，特別是通過(guò)珠磨法制備了5％MXD納米顆粒制劑（MXD-NPs）。該配方既具有MXD納米顆粒的分散性，又通過(guò)使用靶向毛囊的納米顆粒來(lái)增強(qiáng)毛發(fā)生長(zhǎng)效果，從而解決MXD治療AGA中的療效和安全性之間的平衡問(wèn)題。

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米諾地爾，一款備受矚目的生發(fā)神器，正以其技術(shù)和成分，幫助越來(lái)越多的人重拾濃密秀發(fā)。這款產(chǎn)品以古代文明米諾斯王國(guó)的名字命名，寓意著恢復(fù)頭發(fā)生長(zhǎng)的神奇力量。

作為目前暢銷(xiāo)的生發(fā)藥物，米諾地爾的出現(xiàn)卻充斥著意外。在被發(fā)現(xiàn)這款藥物針對(duì)脫發(fā)的強(qiáng)大療效之前，它還僅僅是一款治療高血壓的臨床藥物。

不過(guò)，在上世紀(jì)70年代，醫(yī)生們意外發(fā)現(xiàn)了米諾地爾的另類副作用：可讓高血壓患者重新長(zhǎng)出毛發(fā)。這個(gè)意外發(fā)現(xiàn)，幾乎一舉扭轉(zhuǎn)了人類治療脫發(fā)無(wú)專用藥物的尷尬局面。

米諾地爾（英語(yǔ)：Minoxidil）是一種鉀通道開(kāi)放藥，這類藥物在降壓時(shí)常伴有反射性心動(dòng)過(guò)速和心輸出量的增加。對(duì)于血管擴(kuò)張的作用具有選擇性，見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈，胃腸道血管和腦血管，而不擴(kuò)張腎和皮膚血管。它還可以減低或停止掉發(fā)并且促進(jìn)毛發(fā)再生。在實(shí)際應(yīng)用中，米諾地爾是美國(guó)FDA認(rèn)可有效治療脫發(fā)的外用藥物，在全球近百個(gè)國(guó)家都活躍著它的身影。^[1]

米諾地爾主要有酊劑、擦劑、噴霧劑和泡沫劑等劑型，臨床中酊劑和擦劑更為常用。按照藥物含量分類，又可以分為2%濃度和5%濃度兩種，2%的劑型多用于女性和兒童，5%的劑型多用于男性，女性也同樣可以使用。

截止2022年，中國(guó)脫發(fā)患病人數(shù)達(dá)到2.53億人，預(yù)計(jì)2030年，中國(guó)的脫發(fā)人群數(shù)量將增長(zhǎng)至2.58億人左右。足見(jiàn)米諾地爾在中國(guó)的市場(chǎng)潛力巨大。^[2]

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然而，目前上市的米諾地爾也面臨著一些挑戰(zhàn)：在治療雄激素性脫發(fā)（AGA）過(guò)程中，不同濃度的米諾地爾（MXD）對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)效果的差異性研究不夠充分、高濃度MXD可能帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也尚未探明。

科研人員一直致力于克服這些問(wèn)題。

Oaku團(tuán)隊(duì)專注于運(yùn)用納米技術(shù)，特別是通過(guò)珠磨法成功制備了含有5％MXD的納米顆粒制劑（MXD-NPs）。這一制劑不僅繼承了MXD納米顆粒的良好分散性，還通過(guò)靶向毛囊的納米顆粒，顯著增強(qiáng)了毛發(fā)生長(zhǎng)的效果，從而巧妙地平衡了MXD在治療雄激素性脫發(fā)（AGA）中的療效與安全性問(wèn)題。

MXD配方的性能受到其平均粒徑、溶解度、粘度和Zeta電位等參數(shù)的深刻影響。藥物在制劑中的溶解狀態(tài)有助于其滲透角質(zhì)層，深入皮膚組織乃至血液循環(huán)。然而，納米顆粒若尺寸過(guò)大，則難以通過(guò)角質(zhì)層，從而限制了其滲透效果。值得欣喜的是，MXD納米顆粒能夠精準(zhǔn)地靶向毛囊，因此在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)方面，其效果遠(yuǎn)勝于傳統(tǒng)的商業(yè)化MXD溶液。此外，納米顆粒還顯著提高了MXD在上部毛囊中的含量，并激活了毛囊干細(xì)胞，這一創(chuàng)新策略有望大幅提升MXD在治療雄激素性脫發(fā)中的療效和安全性。

因此，如何高效地制備出粒徑適中、均一性好、分散性強(qiáng)且穩(wěn)定性高的MXD納米顆粒，成為了當(dāng)前研究的重中之重。本文旨在簡(jiǎn)要介紹Oaku課題組在此方面的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，以期為讀者提供有關(guān)這一領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)。^[3]

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• MXD-NPs制備：

  將MXD粉末和MC（用于增強(qiáng)MXD納米粒子的分散性并提高珠磨機(jī)的粉碎效率）混合，然后使用瑪瑙研缽在4℃條件下研磨1.5小時(shí)，并將混合物（MXD 5g 和 MC 8g）懸浮在100 mL含有甲基p的純化水中，使用羥基苯甲酸酯（0.026%）和對(duì)羥基苯甲酸丙酯（0.014%）作為防腐劑。將分散體裝在有氧化鋯珠（直徑為0.1mm）的2mL管中攪拌。

  之后，通過(guò)超聲波處理5分鐘以及珠磨機(jī)研磨30秒。超聲波和珠磨機(jī)處理在4℃下交替重復(fù)30次。

  此外，使用臺(tái)式珠子粉碎機(jī)粉碎研磨分散體120分鐘，并將獲得的分散體用作MXD-NPs。

  
  

• MXD-MPs制備：

  具有相同成分的未研磨分散體（5%MXD、8%MC、0.026%對(duì)羥基苯甲酸甲酯和 0.014% 對(duì)羥基苯甲酸丙酯添加到純水中）被定義為MXD-MPs（對(duì)照組），并且兩種 MXD 制劑的pH值均調(diào)整至6.8。

1. MXD含量檢測(cè)——液相色譜（HPLC）

2. 粒度檢測(cè)——納米粒度儀（DLS）、納米顆粒跟蹤分析儀（NTA）、原子力顯微鏡(AFM)

3. Zeta電位檢測(cè)——Zeta電位分析儀（ELS）

4. 生發(fā)效果評(píng)估

   4.1 數(shù)碼相機(jī)拍攝——實(shí)驗(yàn)前2天剃除C57BL/6小鼠背部毛發(fā)，然后每天一次將MXD制劑重復(fù)應(yīng)用于C57BL/6小鼠的· 4.2 背部區(qū)域，并每天使用數(shù)碼相機(jī)拍攝毛發(fā)生長(zhǎng)。

   4.3 毛囊中IGF-1和VEGF蛋白測(cè)試——酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度

   4.4 皮膚組織、毛發(fā)隆起、毛球和血液中的MXD含量測(cè)量——HPLC、蛋白質(zhì)測(cè)定試劑盒。

   4.5 通過(guò)HE和免疫染色來(lái)評(píng)定毛發(fā)生長(zhǎng)效果——顯微鏡。

實(shí)驗(yàn)采用珠磨法成功制備了含有5%MXD固體納米粒子的分散體。為了提高M(jìn)XD納米粒子的分散性，并避免藥物濃度上升導(dǎo)致制劑中分散顆粒的加速聚集，研究人員特別添加了高甲基纖維素（MC）。在本次試驗(yàn)中，選用了8%的MC含量來(lái)制備MXD-NPs，即含有5%MXD固體納米粒子的懸浮液，從而有效防止了MXD固體納米顆粒在制劑中的聚集。

同時(shí)，研究人員還測(cè)量了MXD配方的平均粒徑、溶解度、粘度和zeta電位等關(guān)鍵參數(shù)（如下表1所示），以便更全面地了解和分析其性能。

表1.MXD-MPs 和 MXD-NPs平均粒徑、溶解度、粘度和 zeta 電位對(duì)比

此外，制備的MXD納米粒子分散體的穩(wěn)定性也是重點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)。通過(guò)追蹤14天外觀的變化，以及測(cè)定體系中MXD含量來(lái)評(píng)估其穩(wěn)定性，結(jié)果如下圖1和圖2所示。由結(jié)果可知，MXD-NPs具有更好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

圖1.MXD-MPs 和 MXD-NPs存放14天實(shí)物圖

圖2.MXD-MPs 和 MXD-NPs存放14天MXD含量變化曲線圖

通過(guò)C57BL/6小鼠背部毛發(fā)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估不同樣品生發(fā)效果。其結(jié)果見(jiàn)圖3和圖4。

Vehicle            MXD-MPs        MXD-NPs          CA-MXD

圖3.MXD制劑對(duì)C57BL/6小鼠重復(fù)處理(每天1次)的數(shù)碼照片。從上至下依次為第1、8、10天記錄照片；MXD制劑依次為：Vehicle（載體，僅使用用于制備MXD-MPs和MXD-NPs制劑的載體。）、MXD-MPs和MXD-NPs、CA-MXD（市售MXD溶液）

Vehicle            MXD-MPs        MXD-NPs          CA-MXD

圖4.反復(fù)應(yīng)用MXD制劑(每天1次)8 d和10 d后C57BL/6小鼠皮膚橫切面圖像。從上至下依次為第8、10天記錄照片；MXD制劑依次為：Vehicle（載體，僅使用用于制備MXD-MPs和MXD-NPs制劑的載體。）、MXD-MPs和MXD-NPs、CA-MXD（市售MXD溶液）

通過(guò)圖3和圖4結(jié)果可知，MXD-NPs配方比CA-MXD配方更早產(chǎn)生了頭發(fā)生長(zhǎng)。對(duì)于這一現(xiàn)象，進(jìn)一步對(duì)毛囊傳遞途徑進(jìn)行了新的評(píng)估，將毛囊分為上部（毛囊隆起區(qū)）和下部（毛囊球）?？砂l(fā)現(xiàn)MXD-NPs處理的小鼠的毛囊隆起區(qū)中的MXD濃度高于CA-MXD處理的小鼠，而MXD-NPs處理的小鼠的毛囊球和皮膚組織中的MXD含量低于CA-MXD處理的小鼠（圖5）。

另外，在MXD-NPs處理的小鼠的血液中沒(méi)有檢測(cè)到MXD（圖5）。通常認(rèn)為藥物通過(guò)連續(xù)的角質(zhì)層（SC）或通過(guò)附屬物穿透皮膚。Nagai等人報(bào)道過(guò)平均直徑約為200 nm的納米顆粒通過(guò)角質(zhì)層阻止了納米顆粒的滲透。溶解在制劑中的藥物被認(rèn)為會(huì)滲透角質(zhì)層并深入皮膚組織以及血液中。

在本實(shí)驗(yàn)中，MXD-NPs的粒徑為70-200 nm，這些納米顆粒可能難以通過(guò)角質(zhì)層。MXD-NPs中固體MXD的比例超過(guò)99％，這意味著只有很少量的MXD能夠滲透角質(zhì)層。這可能解釋了MXD-NPs處理的小鼠皮膚組織和血液中MXD含量較低的現(xiàn)象。另外，納米顆?？赡芡ㄟ^(guò)毛囊孔道遷入毛囊，增強(qiáng)MXD治療脫發(fā)的療效，提高患者在療效和安全性方面的滿意度。

圖5. 在MXD制劑應(yīng)用后的4小時(shí)內(nèi)，C57BL/6小鼠的皮膚組織（A），毛囊隆起區(qū)（B），毛囊球（C）和血液（D）中的MXD含量。n = 4-12。MXD-MPs，應(yīng)用MXD-MPs的小鼠。MXD-NPs，應(yīng)用MXD-NPs的小鼠。CA-MXD，應(yīng)用CA-MXD的小鼠。N.D.，不可檢測(cè)。* p < 0.05與每組MXD-MPs相比。＃p < 0.05與每組CA-MXD相比。

這些研究結(jié)果表明，與毛囊中的MXD含量相比，毛囊隆起區(qū)中的MXD含量可能與促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的效果更強(qiáng)相關(guān)。隆起區(qū)的細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，并能產(chǎn)生次級(jí)胚細(xì)胞，在生長(zhǎng)期開(kāi)始時(shí)產(chǎn)生新的毛干[38]。假設(shè)注入到毛囊隆起區(qū)的MXD激活了毛囊上皮干細(xì)胞。因此，進(jìn)一步進(jìn)行了免疫組織化學(xué)染色來(lái)評(píng)估表達(dá)CD200的干細(xì)胞的增殖和激活情況。結(jié)果顯示，在接受MXD-NPs處理的小鼠中，CD200的表達(dá)觀察到在隆起區(qū)和亞隆起區(qū)，而在接受CA-MXD處理的小鼠中，CD200只在毛囊隆起區(qū)的一個(gè)更有限的區(qū)域內(nèi)觀察到（圖6）。

圖6.MXD制劑對(duì)C57BL/6小鼠皮膚組織（毛囊隆起區(qū)和毛囊球）的顯微效果，在重復(fù)使用開(kāi)始后的8天（每天一次）。(A) C57BL/6小鼠皮膚組織標(biāo)本的H&E染色圖像（條狀刻度表示100µm）；(B) 圖A中方框所示區(qū)域的高倍顯微鏡圖像（條狀刻度表表示50µm）；(C)圖A中顯示的連續(xù)片段的CD200免疫染色的光學(xué)圖像（條狀刻度表表示100µm）；(D)圖C中方框所示區(qū)域的高倍顯微鏡圖像（條狀刻度表表示50µm）。箭頭表示CD200的表達(dá)。CD200染成棕色；與CA-MXD組相比，MXD-NPs組中的CD200表達(dá)增強(qiáng)。

綜上所述，這些結(jié)果表明，MXD-NPs將高M(jìn)XD含量傳遞到毛囊隆起區(qū)，可能導(dǎo)致毛囊上皮干細(xì)胞的增殖和激活，從而增強(qiáng)頭發(fā)生長(zhǎng)的效果（圖7）。然而，目前對(duì)于MXD如何促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的理解還很有限，對(duì)于MXD與干細(xì)胞之間的直接相互作用也知之甚少。MXD納米顆粒粒徑，穩(wěn)定性作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

圖7.MXD-MPs（粉末型）、MXD-NPs（納米顆粒型）和CA-MXD（溶液型）配方向毛囊隆起區(qū)和毛囊球區(qū)域輸送藥物的示意圖。

Oaku團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了一種含有5%米諾地爾（MXD）的納米顆粒制劑，用于增強(qiáng)小鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究為我們展示了納米技術(shù)在藥物輸送中的巨大潛力。

在實(shí)驗(yàn)中，MXD納米顆粒表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)。與商業(yè)化MXD溶液相比，MXD納米顆粒能夠更高效地靶向毛囊，導(dǎo)致了更加顯著的毛發(fā)生長(zhǎng)。研究結(jié)果顯示，MXD納米顆粒使得MXD在上部毛囊中的含量顯著增加，進(jìn)而激活了毛囊干細(xì)胞，為雄激素性脫發(fā)的治療提供了新的可能性。

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常見(jiàn)分散方法的球磨法或砂磨機(jī)，在分散時(shí)物料、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會(huì)對(duì)納米晶、混懸劑中的納米顆粒造成損傷，磨損的材料進(jìn)入料液中會(huì)變成難以除去的雜質(zhì)，這對(duì)料液的純度產(chǎn)生不利的影響，此外，機(jī)械力過(guò)大時(shí)局部升溫過(guò)快，也會(huì)導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定，影響后續(xù)的使用。

日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用立式珠磨設(shè)計(jì)，使得流經(jīng)腔體的物料能獲得充分的珠磨分散和破碎，獲得更為均一體系。同時(shí)，UAM也是世界上采用離心分離方式分離磨珠的珠磨機(jī)。利用離心力將磨珠和漿液分離，因此不需要考慮漿液出口處的間隙大小，即使是使用微珠，也不會(huì)發(fā)生堵塞。UAM是第一臺(tái)用于納米分散的珠磨機(jī)，并用于商業(yè)生產(chǎn)，可適用于細(xì)至15μm的微珠，這是目前最小的磨珠。UAM不僅適用于微珠，還適用于1mm的較大磨珠，適用范圍廣，可應(yīng)用于亞微米粒子的粉碎或納米粒子的分散等多個(gè)領(lǐng)域。同時(shí)，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，易于拆卸和組裝。也容易回收殘留在研磨腔體中的漿料。

• 可使用微小磨珠進(jìn)行連續(xù)分散和粉碎處理離心式珠料分離器，能應(yīng)對(duì)各種磨珠粒徑

• 磨珠切換簡(jiǎn)單，操作便利

• 拆卸和組裝操作便利，易于回收漿料

• 具有良好的清潔性，方便應(yīng)對(duì)物料切換

圖8. HM&M珠磨機(jī)

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PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試兼中試型）采用固定結(jié)構(gòu)的均質(zhì)腔，通過(guò)電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道，物料流在此過(guò)程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質(zhì)、分散、去團(tuán)聚的結(jié)果。

• 最高2069 bar的均質(zhì)壓力，最高處理量20L/h （PSI-20）

• 采用特殊設(shè)計(jì)Y型腔，去除尾端大顆粒效果佳，物料的混合更均一，處理效率高。

• 屏顯界面，數(shù)據(jù)可溯源：支持?jǐn)?shù)據(jù)導(dǎo)出設(shè)定壓力及實(shí)時(shí)壓力、監(jiān)測(cè)點(diǎn)溫度、實(shí)時(shí)流量、時(shí)間等。

• 配置K型熱電偶：可用于實(shí)施監(jiān)測(cè)料液溫度。

• 低噪音：運(yùn)行音量低于70分貝，工作環(huán)境友好型。

圖9.PSI-40 高壓微射流均質(zhì)機(jī)

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難溶性藥物，如米諾地爾的粒徑對(duì)其后續(xù)藥用效果具有很大影響。溶解在制劑中的藥物滲透角質(zhì)層并深入皮膚組織以及血液中，而過(guò)大尺寸的納米顆粒則難以透過(guò)角質(zhì)層，進(jìn)而阻止了納米顆粒的滲透。MXD納米顆?？梢愿咝У匕邢蛎?，導(dǎo)致毛發(fā)生長(zhǎng)比商業(yè)化MXD溶液更為顯著。此外，納米顆粒使得MXD在上部毛囊中的含量顯著增加，并激活毛囊干細(xì)胞，因此，需要制備尺寸均一，分散性好的納米顆粒用于有效的提高生發(fā)效果。

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理檢測(cè)分析樣品的粒度分布，基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位。

圖10. Nicomp 3000系列（實(shí)驗(yàn)室）

• 粒徑檢測(cè)范圍0.3nm-10μm，ZETA電位檢測(cè)范圍為+/-500mV

• 搭載Nicomp多峰算法，可以實(shí)時(shí)切換成多峰分布觀察各部分的粒徑。

• 高分辨率的納米檢測(cè)，Nicomp納米激光粒度儀對(duì)于小于10nm的粒子仍然現(xiàn)實(shí)較好的分辨率和準(zhǔn)確度。

圖10.1∶高斯粒徑分布圖

圖10.2∶Nicomp多峰粒徑分布圖

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而過(guò)大尺寸的納米顆粒則難以透過(guò)角質(zhì)層，進(jìn)而阻止了納米顆粒的滲透。MXD納米顆?？梢愿咝У匕邢蛎?，導(dǎo)致毛發(fā)生長(zhǎng)比商業(yè)化MXD溶液更為顯著。因此，對(duì)于大顆粒（尾端大粒子）的監(jiān)控，對(duì)于篩選并優(yōu)化米諾地爾配方，成品檢測(cè)具有重要意義。

AccuSizer系列在檢測(cè)液體中顆粒數(shù)量的同時(shí)精確檢測(cè)顆粒的粒度及粒度分布，通過(guò)搭配不同傳感器、進(jìn)樣器，適配不同的樣本的測(cè)試需求，能快速而準(zhǔn)確地測(cè)量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度。

圖11.  AccuSizer A7000系列

• 檢測(cè)范圍為0.5μm-400μm（可將下限拓展至0.15μm）。

• 0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024個(gè)數(shù)據(jù)通道，能反映復(fù)雜樣品的細(xì)微差異，為研發(fā)及品控保駕護(hù)航。

• 靈敏度高達(dá)10PPT級(jí)別，即使只有微量的顆粒通過(guò)傳感器，也可以精準(zhǔn)檢測(cè)出來(lái)。

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米諾地爾屬于難溶性藥物，其粒徑在亞微米到微米級(jí)別，分散體系如果穩(wěn)定性差，可較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生沉降分層。在實(shí)際使用過(guò)程中，穩(wěn)定性的差異也會(huì)影響產(chǎn)品均一性，產(chǎn)品中納米顆粒粒徑的情況。而納米顆粒的粒徑大小會(huì)直接影響其生發(fā)效果，是否會(huì)滲透，是否會(huì)被角質(zhì)層阻隔，是否在毛囊中積累等。因此，在米諾地爾配方選擇及工藝優(yōu)化階段，穩(wěn)定性的評(píng)估非常重要，通過(guò)快速評(píng)估穩(wěn)定性，可在研發(fā)階段對(duì)不同米諾地爾配方進(jìn)行篩選，對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，大大縮短研發(fā)時(shí)間。

LumiFuge穩(wěn)定性分析儀可以直接測(cè)量整個(gè)樣品的分散體的穩(wěn)定性，檢測(cè)和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象，如上浮、絮凝、聚集、聚結(jié)、沉降等，通過(guò)測(cè)量結(jié)果可用來(lái)開(kāi)發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝。

圖12. LUM穩(wěn)定性分析儀系列

• 快速、直接測(cè)試穩(wěn)定性，無(wú)需稀釋，溫度范圍寬廣

• 可同時(shí)測(cè)8個(gè)樣品，測(cè)量及辨別不同的不穩(wěn)定現(xiàn)象及不穩(wěn)定性指數(shù)

• 加速離心，最高等效2300倍重力加速度

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在米諾地爾制備過(guò)程中，過(guò)濾可有效去除米諾地爾中的尾端大顆粒和其他雜質(zhì)，使得樣品體系更為均一。過(guò)濾時(shí)使用不同的膜將會(huì)影響物理攔截，吸附攔截等效果，需根據(jù)不同的工藝選擇能相容該產(chǎn)品的濾芯。

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過(guò)濾企業(yè)，專業(yè)從事MCE、Nylon、PES、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn)，具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗(yàn)，并為全球生物制藥、醫(yī)療器械、食品飲料、實(shí)驗(yàn)室分析、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過(guò)濾、分離和凈化解決方案。

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