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日前，珀羅汀生物宣布基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的無細(xì)胞蛋白表達(dá)（CFPS）系統(tǒng)，進(jìn)行非天然氨基酸定點(diǎn)插入蛋白表達(dá)相關(guān)服務(wù)，引起圈內(nèi)廣泛關(guān)注。
非天然氨基酸（Non-natural amino acid, nnAA）插入究竟為何重要？它能在哪些領(lǐng)域大顯身手？
今天讓我們一起來了解國(guó)際的藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)公司——Sutro Biopharma如何利用nnAA插入開展抗體藥物偶聯(lián)物的研發(fā)。
抗體藥物偶聯(lián)物
抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody?drug conjugates, ADC）由單克隆抗體、高效細(xì)胞毒素及連接子組成。ADC 通過連接子將細(xì)胞毒素與抗體結(jié)合到一起，利用抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物特異性識(shí)別，直接把高效細(xì)胞毒素輸送到腫瘤細(xì)胞，這種對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別提高了腫瘤部位高效細(xì)胞毒素的濃度，同時(shí)降低了高效細(xì)胞毒素在正常組織、器官中的暴露，從而達(dá)到增加抗腫瘤藥效，降低對(duì)正常組織毒性的效果。[1]
ADC作用機(jī)理示意圖[2]
ADC的偶聯(lián)方法主要包括非定點(diǎn)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。非定點(diǎn)偶聯(lián)法是早期 ADC研究中使用的方法，該方法會(huì)產(chǎn)生在抗體不同位點(diǎn)連接不同數(shù)量藥物的ADC混合物，影響 ADC的毒性、穩(wěn)定性及療效。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)通常需對(duì)抗體進(jìn)行改造或修飾，能在特定位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒素的連接，提高了 ADC 的均一性，有利于改善藥動(dòng)學(xué)，增加 ADC 治療窗口。nnAA插入作為一種定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，可以引入特殊的側(cè)鏈基團(tuán)，從而在抗體表面呈現(xiàn)方便偶聯(lián)的特異性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)高效特異性偶聯(lián)。
Sutro Biopharma的Xpress CF+平臺(tái)
Sutro Biopharma公司專注于利用其專有的集成無細(xì)胞蛋白合成平臺(tái)Xpress CF和非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)Xpress CF+來開發(fā)位點(diǎn)特異性和新型抗體偶聯(lián)藥物。
Sutro設(shè)計(jì)并合成了優(yōu)化的對(duì)疊氮甲基-L-苯丙氨酸（pAMF）；利用其無細(xì)胞蛋白表達(dá)高通量篩選平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了一種M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（TyrRS）新變體，該變體對(duì)pAMF具有高活性和特異性；隨后，在無細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)出插入pAMF的曲妥珠單抗變體，并設(shè)計(jì)了一種可使pAMF 插入的抗體與藥物結(jié)合的DBCO-PEG-MMAF藥物接頭化合物，成功生產(chǎn)了pAMF位點(diǎn)特異性插入的抗體藥物偶聯(lián)物，其藥物抗體比（DAR）為1.2至1.9。[3]
pAMF位點(diǎn)特異性插入的抗體藥物偶聯(lián)物
基于Xpress CF和Xpress CF+技術(shù)平臺(tái)，Sutro已有STRO-001、STRO-002和STRO-003三項(xiàng)在研ADCs。2021年，Sutro與中國(guó)新藥企業(yè)燁輝醫(yī)藥建立合作，授權(quán)燁輝醫(yī)藥在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化STRO-001；2022年，Sutro與安斯泰來達(dá)成合作協(xié)議，安斯泰來將采用Sutro的技術(shù)平臺(tái)開發(fā)3款A(yù)DC新藥。今年4月，Sutro與法國(guó)益普生（Ipsen）聯(lián)合宣布，就Sutro的在研STRO-003達(dá)成一項(xiàng)總金額高達(dá)9億美元的全球授權(quán)許可協(xié)議。Sutro的基于無細(xì)胞蛋白表達(dá)平臺(tái)的非天然氨基酸定點(diǎn)插入技術(shù)引起了廣泛關(guān)注，為醫(yī)療健康等多個(gè)領(lǐng)域帶來了革命性的變革。
珀羅汀生物的nnAA插入服務(wù)
無細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)在非天然氨基酸插入領(lǐng)域具有顯著優(yōu)勢(shì)：
（1）無細(xì)胞系統(tǒng)沒有細(xì)胞膜阻礙，規(guī)避了nnAAs選擇性問題；
（2）無細(xì)胞系統(tǒng)不受nnAAs可能產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用影響；
（3）有利于非天然氨基酸插入的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)消除。
珀羅汀生物作為中國(guó)X家基于全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的無細(xì)胞蛋白表達(dá)平臺(tái)、提供非天然氨基酸插入相關(guān)服務(wù)的機(jī)構(gòu)，目前可以提供如下服務(wù)：
（1）pAcF和pAzF定點(diǎn)插入：對(duì)乙酰苯丙氨酸（pAcF）和疊氮苯丙氨酸（pAzF）可作為抗體與藥物的耦聯(lián)反應(yīng)位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)藥物抗體比例的精確控制。
（2）非天然氨基酸插入測(cè)試：根據(jù)客戶提供的氨酰tRNA合成酶、tRNA、非天然氨基酸，珀羅汀生物利用無細(xì)胞平臺(tái)提供測(cè)試服務(wù)。
參考文獻(xiàn)：
[1]陳虎,張信玲,孔娜娜,等.基于定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)[J].藥學(xué)進(jìn)展,2021,45(03):167-179.
[2]HAFEEZ U, PARAKH S, GAN H K, 等. Antibody drug conjugates for cancer therapy. Molecules. MDPI AG, 2020, 25(20).
[3]ZIMMERMAN E S, HEIBECK T H, GILL A, 等. Production of site-specific antibody-drug conjugates using optimized non-natural amino acids in a cell-free expression system. Bioconjugate Chemistry, 2014, 25(2): 351-361.
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