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報道：來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Rama Ranganathan和他的同事研發(fā)了一種能全面分析單基因突變的高通量定量技術(shù)，這對于理解蛋白結(jié)構(gòu)，以及蛋白工程應(yīng)用具有重要意義。相關(guān)成果公布在Nature雜志上。

生物學(xué)的一個基本原則就是蛋白的氨基酸序列能特異性構(gòu)成相應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)，并行使生物化學(xué)功能，至少是在生理學(xué)方面。統(tǒng)計耦合分析 （Statistical coupling analysis，SCA）方法是根據(jù)進化守恒原理分析蛋白序列信息內(nèi)容的一種定量方法，其基本原理在于蛋白殘基之間的表觀偶聯(lián)模式，通過統(tǒng)計分析這些殘基位置在同源序列家族中的協(xié)同進化，發(fā)現(xiàn)氨基酸之間的功能作用。

SCA的一個主要結(jié)論就是蛋白中大部分殘基幾乎都是各自獨立演化的，不會受到結(jié)構(gòu)環(huán)境的影響，不過有大約20%的氨基酸能與協(xié)同進化的氨基酸組成物理結(jié)構(gòu)連續(xù)網(wǎng)絡(luò)，稱為protein sectors（蛋白區(qū)，譯）。但是蛋白也會受到來自進化過程本身動力學(xué)的影響，來容納突變并適應(yīng)蛋白區(qū)選擇的改變。

為了能了解這些特性，在這篇文章中，研究人員研發(fā)了一種高通量的定量方法，可以全面分析單基因突變——每個位置會被其他氨基酸單獨取代?；谝环NPDZ結(jié)構(gòu)域模型系統(tǒng)，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白區(qū)位置對突變具有功能敏感性，但非蛋白區(qū)位置則對這些替換容忍性更高。

研究人員還指出對于一種新結(jié)合特異性，能通過蛋白區(qū)殘基的變化來適應(yīng)，而且兩個與配體結(jié)合位點相鄰和遠離的蛋白區(qū)突變結(jié)合在一起，就能開啟PSD95針對一類開關(guān)配體的定量結(jié)合特異性。這些蛋白區(qū)中功能作用定位和適應(yīng)性變化都對于了解蛋白，蛋白生物工程研究具有重要意義。

蛋白結(jié)構(gòu)意義重大，蛋白質(zhì)在發(fā)揮功能之前先要進行折疊。每種蛋白質(zhì)都具有*的特性和折疊構(gòu)象。包括癌癥在內(nèi)的多種疾病都與蛋白質(zhì)錯誤折疊或其他功能故障有關(guān)。近三十年來隨著計算機科學(xué)發(fā)展成為越來越有力的工具，科學(xué)家開發(fā)了許多方法來預(yù)測特定氨基酸殘基鏈的折疊方式及其對蛋白功能的影響。

例如近期研究人員還研發(fā)了一個稱為DCA-fold（direct coupling analysis-fold）的方法，大大改進了目前的蛋白質(zhì)預(yù)測技術(shù)。他們首先在編碼蛋白質(zhì)的基因組序列中尋找同時變化的位點，這種位點在序列中可能相距很遠。這一步驟是基于在蛋白質(zhì)進化史中的某一時刻，氨基酸相互接觸并保持。

生物學(xué)進程中許多事件的決定是基于這種弱相互作用，這些弱相互作用會引起蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，磷轉(zhuǎn)移或者啟動一系列級聯(lián)信號傳遞。而目前的蛋白質(zhì)預(yù)測方法還無法進行識別。研究人員深入分析了細菌基因組收集了15種蛋白模型，采用這些蛋白質(zhì)約1000種編碼序列，足以保證DCA-fold方法在統(tǒng)計學(xué)上性。

原文摘要：

The spatial architecture of protein function and adaptation

Statistical analysis of protein evolution suggests a design for natural proteins in which sparse networks of coevolving amino acids （termed sectors） comprise the essence of three-dimensional structure and function1, 2, 3, 4, 5. However, proteins are also subject to pressures deriving from the dynamics of the evolutionary process itself|[mdash]|the ability to tolerate mutation and to be adaptive to changing selection pressures6, 7, 8, 9, 10. To understand the relationship of the sector architecture to these properties, we developed a high-throughput quantitative method for a comprehensive single-mutation study in which every position is substituted individually to every other amino acid. Using a PDZ domain （PSD95pdz3） model system, we show that sector positions are functionally sensitive to mutation, whereas non-sector positions are more tolerant to substitution. In addition, we find that adaptation to a new binding specificity initiates exclusively through variation within sector residues. A combination of just two sector mutations located near and away from the ligand-binding site suffices to switch the binding specificity of PSD95pdz3 quantitatively towards a class-switching ligand. The localization of functional constraint and adaptive variation within the sector has important implications for understanding and engineering proteins.