改造T細胞來靶向腫瘤細胞，精細調(diào)控基因開關

zui近，細胞療法的專家、加州大學舊金山分校（UCSF）教授、霍華德？休斯醫(yī)學研究所的研究員，兼初創(chuàng)公司Cell Design Labs的科研創(chuàng)始人Wendell Lim博士推出了一項有關T細胞免疫療法的嶄新技術。這一成果發(fā)表于近期的《Cell》期刊上，報導了一種使用synNotch受體技術，精細調(diào)控基因開啟或關閉，特異性啟動T細胞免疫反應來靶向腫瘤細胞。

▲Wendell Lim博士（圖片來源：UCSF）
通過長期進化過程，人類的免疫細胞可有效監(jiān)控和感知身體異常。致病菌入侵或者機體內(nèi)的動態(tài)平衡都可激發(fā)免疫響應，啟動一系列的保護和修復程序。諸如說，T免疫細胞在身體內(nèi)循環(huán)、探知病源，并啟動有力的響應效益來消除感染、炎癥或癌癥細胞。 T細胞也具備產(chǎn)生長期記憶的能力，可長久防止復發(fā)產(chǎn)生。這些應對疾病的強大能力，使得T細胞成為細胞療法領域吸引力的一大技術平臺。
目前，在工程化T細胞療法領域，治療癌癥的重大進展都集中在“指導”T細胞的自然應答去針對疾病細胞。以此為方向，科學家們使用腫瘤特異性T細胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CARs）技術把T細胞改造成為可識別疾病新抗原的“新型”免疫功能細胞。雖然這些“重新定向”指導T細胞功能的療法已經(jīng)在部分癌癥中取得了一些成功，其有效性仍受到了T細胞內(nèi)源反應機制性質(zhì)的大幅限制：首先，T細胞的免疫反應程序是多樣化的，而且并不是所有方面都在特定疾病治療方案上面具有益處。特別是某些免疫反應本身是有毒副作用的，在某些情況下可能和疾病本身一樣危險。此外，自然的T細胞反應程序缺乏適應特性。例如，當工程化T細胞被重新定向到識別腫瘤細胞之時，T細胞具有非常有限的能力去克服腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。

▲synNotch受體技術（圖片來源：Cell）
對于T細胞療法的未來，能夠塑造出由“的疾病環(huán)境”誘導激發(fā)出的新型抗腫瘤行為，驅動特定的免疫反應程序：即可zui小化毒性，也可擴展治療功效。zui近開發(fā)出的synNotch受體技術提供了一種兼顧靈活定制和誘導免疫細胞反應的潛在方法。 SynNotch受體包含了天然的細胞間信號傳導受體Notch的核心調(diào)節(jié)結構域，但具有合成性的胞外識別結構域和合成性的胞內(nèi)轉錄結構域。當接合同源抗原時，類似于原生型的Notch活化機制，synNotch受體可經(jīng)歷誘導性跨膜區(qū)域剪切，從而釋放胞內(nèi)轉錄區(qū)域進入細胞核，結合同源上游順式激活子來激活受調(diào)控靶向基因的表達。因此，synNotch信號回路可被利用產(chǎn)生“合成性”的細胞反應程序：使用特定的抗原識別結合來驅動某一特定的基因表達組合。
正是借鑒已建立的SynNotch受體技術，Wendell Lim博士的研究團隊在人源原代T細胞中建立了能夠檢測相關腫瘤疾病的synNotch受體，以及關聯(lián)特定基因調(diào)控的活性。這些經(jīng)synNotch受體技術改造的T細胞具備強大且高度受控的“自定義”行為。研究數(shù)據(jù)表明，synNotch受體可以驅動的T細胞以產(chǎn)生自定義的細胞因子譜系，限定性的細胞分化途徑，和局部遞送的天然兼合成的治療效益（例如細胞毒性蛋白質(zhì)、抗體、雙特異性扣合、免疫刺激劑和免疫抑制劑）。這些特定性的細胞行為繞過所有典型性T細胞活化的要求。
 

Lim博士說道：“我認為這是一個非常重要的技術。增強T細胞功能，超越現(xiàn)今CAR-T療法相對有限的應用已經(jīng)進入后期發(fā)展階段了。”他很看好該技術從小鼠往人體實驗的發(fā)展，重編程的工程化細胞可以成為治療癌癥以及自身免疫性疾病的創(chuàng)新方法。
目前Cell Design Labs公司已經(jīng)募集了3440萬美元，計劃一兩年內(nèi)步入臨床研究，嘗試探索來自自體細胞的人體化治療。