詳解HIV編碼蛋白Nef劫持宿主蛋白機(jī)制

多虧主要靶向人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus , HIV)產(chǎn)生的三種酶(蛋白酶、整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶)的藥物組合，感染上HIV的人們能夠延緩獲得性免疫缺乏綜合癥(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS, 俗稱艾滋病)癥狀，但是耐藥性的HIV毒株周期性地出現(xiàn)而威脅著這些藥物組合。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的研究人員著重關(guān)注第四種蛋白Nef---這種蛋白劫持宿主蛋白---是HIV殺傷力所必需的。他們獲得了Nef結(jié)合到一種主要宿主蛋白時(shí)的高分辨率圖片，并且發(fā)現(xiàn)這種宿主蛋白的一部分有望成為下一代抗HIV藥物的靶標(biāo)。通過(guò)阻斷Nef結(jié)合的這種關(guān)鍵性宿主蛋白的這一部分，阻止或延緩HIV可能是可行的。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標(biāo)題為“How HIV-1 Nef hijacks the AP-2 clathrin adaptor to downregulate CD4”。論文通信作者為Juan S Bonifacino和James H Hurley。

Hurley說(shuō)，“我們對(duì)這些分子細(xì)節(jié)進(jìn)行成像。獲得這些分子細(xì)節(jié)有助設(shè)計(jì)出阻斷這種結(jié)合位點(diǎn)的藥物，通過(guò)這樣做會(huì)阻斷HIV傳染性。”

Bonifacino說(shuō)，“對(duì)很多病人而言，當(dāng)前的藥物療法將HIV感染轉(zhuǎn)化為一種不會(huì)導(dǎo)致艾滋病的慢性疾病，但是我們可能能夠經(jīng)過(guò)開(kāi)發(fā)出一種新療法而進(jìn)一步干擾HIV的復(fù)制和傳播從而有助抑制這種病毒，直到我們發(fā)現(xiàn)一種將它從體內(nèi)*清除的方法。”

將近20年前，科學(xué)家們已證實(shí)缺乏蛋白Nef的情形下，HIV只具有更少的傳染性。一些病人雖然感染上Nef缺陷性的HIV，但是能夠沒(méi)有問(wèn)題地生活幾十年。

從那以后，關(guān)于Nef作用的更多細(xì)節(jié)出現(xiàn)了。HIV通過(guò)一種被稱作CD4的受體侵入免疫系統(tǒng)細(xì)胞，但是一旦HIV通過(guò)CD4侵入細(xì)胞，它就關(guān)閉這種受體從而阻止這些細(xì)胞被再次感染。

Hurley說(shuō)，盡管阻止太多病毒進(jìn)入同一個(gè)細(xì)胞而使得這種細(xì)胞環(huán)境更不利于有效的病毒復(fù)制可能是一種解釋，但是科學(xué)家們并不確定HIV為何會(huì)關(guān)閉這種受體阻止其他病毒進(jìn)入。

無(wú)論是否是這種原因，HIV通過(guò)剔除細(xì)胞表面上的所有其他CD4受體而阻止這種病毒的進(jìn)一步感染。為實(shí)現(xiàn)這點(diǎn)，Nef對(duì)CD4受體進(jìn)行標(biāo)記從而使得細(xì)胞認(rèn)為它是垃圾而被送到細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中降解掉。6年前，Bonifacino和同事們發(fā)現(xiàn)Nef是通過(guò)直接結(jié)合宿主蛋白AP2來(lái)發(fā)揮作用的，其中AP2結(jié)合到一種被稱作網(wǎng)格蛋白(clathrin)的蛋白上。這導(dǎo)致細(xì)胞膜向內(nèi)凸起，并從中脫落出來(lái)而形成一種小膜泡，隨后這種小膜泡將附著的CD4受體送往溶酶體進(jìn)行降解。

Bonifacino說(shuō)，“這種新的高分辨率圖片揭示出在Nef結(jié)合到AP2上的位點(diǎn)處的一個(gè)空腔可能是藥物靶向的一個(gè)好位點(diǎn)。”

“已知AP2上的這種空腔并不被任何其他宿主蛋白所使用，因此如果我們對(duì)它進(jìn)行干擾，那么我們將不會(huì)干擾任何宿主細(xì)胞的功能，而只是干擾Nef的功能。這將有助尋找到更好的抑制劑。”

然而，Hurley提醒道，這項(xiàng)研究“還需要更多的驗(yàn)證以便證實(shí)這種空腔是一個(gè)靶標(biāo)。但是我們感到興奮的原因在于它是一種潛在的靶標(biāo)。”

在這項(xiàng)研究中，論文*作者Xuefeng Ren獲得Nef結(jié)合到AP2上的高分辨率圖片，所采取的手段為先對(duì)這些蛋白進(jìn)行結(jié)晶，然后利用X射線照射這種復(fù)合物。利用所產(chǎn)生的X射線衍射譜，她計(jì)算出它的三維結(jié)構(gòu)。如今，她正在對(duì)結(jié)合到CD4受體的Nef-AP2復(fù)合物進(jìn)行結(jié)晶以便在AP2或CD4上尋找其他可能的藥物靶標(biāo)，從而阻止Nef將CD4視作垃圾而將它送到溶酶體進(jìn)行降解。