本文要點：洛尼達明（Lonidamine，LND）是一種新型的抗糖解肺癌化療藥物，目前還在臨床試驗中。作者將其合理修飾為具有線粒體靶向性的Mito-LND，發(fā)現(xiàn)相比LND，它能顯著減輕肺癌的發(fā)展進程及其腦轉移現(xiàn)象，更低的有效劑量表明了其更好的生物相容性。

肺癌是常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡重要原因。其中，非小細胞肺癌約占85%的肺癌病例。目前為止，腦轉移仍然是肺癌主要的致死原因之一。因此，研發(fā)出新的化療來預防肺癌的進展和腦轉移就變得極為迫切。洛尼達明（Lonidamine，LND）是吲哚唑-3-羧酸的衍生物，據報道可選擇性抑制腫瘤細胞中的需氧糖酵解和能量代謝，II期和III期臨床試驗中證明了其安全性，但其臨床療效卻十分有限。

本文作者以脂肪鏈作為連接體，將LND與線粒體靶向分子三苯基膦陽離子（TPP+）相連接，合成了新的化合物Mito-LND。由于腫瘤細胞的負性質膜以及高線粒體跨膜，該離域親脂性陽離子可以在腫瘤細胞中有選擇的蓄積。同時，引入的烷基鏈也增加了其親脂性，有利于細胞攝取。

在圖1中，作者首先比較了LND和Mito-LND的抗腫瘤增殖和浸潤效果。從圖1b可以看出，與LND相比，Mito-LND抑制細胞增殖的IC50值在H2030BrM3和A549細胞中分別低了188倍和300倍，顯示出其對腫瘤細胞更強的殺傷效果。與此同時，Mito-LND（48小時治療）在抑制細胞浸潤方面比LND強近100倍（圖1c）。重要的是，Mito-LND的抗侵襲作用（圖1c）相比其抗增殖作用（圖1b），在較低濃度下即可觀察得到；因此，抗浸潤作用不能簡單歸因于是阻止了細胞增殖。

在圖2中，作者進一步對Mito-LND的作用機制進行了分析，發(fā)現(xiàn)其主要是通過抑制線粒體復合物Ⅰ和Ⅱ活性（圖2a），導致活性氧(ROS)生成（圖2b）以及線粒體Prx3的明顯氧化（圖2c）。因為Prx3占了近90%的線粒體過氧化物酶，Mito-LND誘導產生的H2O2可能超過線粒體降解過氧化物的能力，最終使腫瘤細胞凋亡。

在圖3中，作者以裸鼠原位肺腺癌作為模型進行研究，將H2030BrM3細胞注射到肺中。注射后1周，小鼠被灌胃給予相同劑量的LND或Mito-LND（7.5µmol/kg）或載體（玉米油），一周5天，共3周。如預期的那樣，由于應用劑量（7.5µmol/kg）低于該藥的常規(guī)給藥水平，LND無效。相反，即使在這個相對較低的劑量下，Mito-LND也能顯著降低腫瘤進展（BLI信號強度抑制率>40%；圖3a-c）和淋巴結轉移（縱隔淋巴結重量抑制率>50%；圖3d），表明在等摩爾劑量給藥的情況下，Mito-LND對肺癌進展和淋巴結轉移的抑制作用顯著增強。同時在腦轉移小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)Mito-LND相比LND能顯著減少肺癌的腦轉移現(xiàn)象（圖3e，3f）。由于給予的劑量很低，小鼠身上沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用（5h-k），證明Mito-LND具有良好的生物相容性。

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