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          利用ACDLabs AutoChrom軟件及統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行基于ICH Q14的有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)

          來源:艾杰爾飛諾美   2024年12月21日 09:01  

          ACD/Labs


          利用ACDLabs AutoChrom 軟件

          及統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行

          基于ICH Q14的有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)

          江西同和藥業(yè)股份有限公司 

          質(zhì)量研究團(tuán)隊(duì) 張嘉琦等




          摘要:本文旨在介紹一種基于ICH Q14指南的有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)流程,該方法利用ACD/AutoChrom 軟件和統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來開發(fā)HPLC分析方法和驗(yàn)證分析方法的耐用性范圍。通過案例研究某主成分及其雜質(zhì)的分析,展示了如何確保方法的專屬性、準(zhǔn)確度和靈敏度及確定合理的耐用性范圍。




          01

          引言

          在藥物開發(fā)過程中,有關(guān)物質(zhì)的分析是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。ICH Q14指南提供了一個(gè)關(guān)于方法開發(fā)的框架,要求分析方法必須滿足專屬性、準(zhǔn)確度和靈敏度等要求。本文通過某主成分的案例,詳細(xì)描述了按照ICH Q14要求如何利用ACD / AutoChrom 軟件和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來開發(fā)和驗(yàn)證HPLC分析方法。

          02

          方法開發(fā)范圍及目的

          目的:某主成分是一種原料藥,本研究旨在開發(fā)一種分析方法,用于檢測該主成分中的已知和未知雜質(zhì),確保產(chǎn)品質(zhì)量。

          開發(fā)范圍:包括Imp. 1、Imp. 2、Imp. 3、Imp. 4、Imp. 5、Imp. 6等已知雜質(zhì)以及未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)。

          03

          分析目標(biāo)概況

          圖片

          04

          方法開發(fā)過程

          知識準(zhǔn)備和風(fēng)險(xiǎn)分析:

          基于對化學(xué)結(jié)構(gòu)、色譜知識及ACD/Labs軟件對該產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析方法開發(fā),確保各組分的專屬性、靈敏度及準(zhǔn)確性。

          • PH的確定:利用ACD/Labs軟件預(yù)測該主成分及各雜質(zhì)的log D

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          各組份在pH 0-11范圍內(nèi)log D均大于1,無保留的風(fēng)險(xiǎn),且不受pH影響,考慮到大多數(shù)色譜柱的pH耐用性,pH確定為2.0~8.0范圍。

          • 檢測波長的確定:使用DAD,獲得各組份的DAD數(shù)據(jù),如下圖。

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          通過DAD圖進(jìn)行對比,選擇230nm波長作為該分析方法的檢測波長。


          分析方法篩選部分:

          色譜柱的選擇:由于各組份主要結(jié)構(gòu)差異為苯環(huán)上取代基,本次篩選了Inertsil ODS-3,Welch Xtimate C18, Phenomenex Kinetex-BiPhenyl,最終確定了Phenomenex Kinetex-BiPhenyl 作為本方法中的色譜柱。

          流動(dòng)相的選擇:弱洗脫,本方法中pH的選擇范圍在2.0-8.0,經(jīng)過篩選,選擇0.1%磷酸溶液為弱洗脫。強(qiáng)洗脫,部分雜質(zhì)的Log D約為5,經(jīng)過篩選選擇及乙腈作為流動(dòng)相,梯度洗脫。

          篩選獲得的方法中發(fā)現(xiàn)有一個(gè)未知工藝雜質(zhì)與不同已知雜質(zhì)有較多的分離問題,是本方法的主要的專屬性方面的風(fēng)險(xiǎn)。


          色譜方法優(yōu)化和初步鑒定:

          1、使用一臺儀器(A品牌),設(shè)計(jì)兩個(gè)梯度,三個(gè)柱溫(25℃、30℃、35℃)的兩因素梯度優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

          洗脫梯度 1:

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          洗脫梯度 2:

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          根據(jù)以上條件得到的圖譜,使用 AutoChrom 軟件進(jìn)行建模,模型如下:

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          從模型分析,隨著柱溫的升高以及更緩(增加一個(gè)梯度拐點(diǎn))的洗脫梯度,未知雜質(zhì)出峰位置會(huì)相對主峰、Imp.2和 Imp.3發(fā)生較大后移。在柱溫40℃及以下洗脫梯度(表一)時(shí),未知雜質(zhì)出峰在Imp.3后,分離較好(軟件中顯示分離度:4.4),且柱溫耐用性范圍較寬(可達(dá)±5℃),故以柱溫40℃和表一梯度作為初步確認(rèn)的中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)條件,在相同品牌不同設(shè)備編號的儀器上進(jìn)行方法確認(rèn)實(shí)驗(yàn)。

          表一:梯度表(柱溫40℃)

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          2、使用中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)條件在相同品牌不同設(shè)備編號的儀器上進(jìn)行重現(xiàn),圖譜如下:

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          不同設(shè)備編號實(shí)驗(yàn)結(jié)果表:

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          解析:儀器2與儀器3實(shí)驗(yàn)結(jié)果,Imp.3與未知雜質(zhì)實(shí)際分離度和軟件模擬結(jié)果重現(xiàn)度高,而儀器1相對另外兩臺儀器,主峰保留時(shí)間提前了近兩分鐘,同時(shí)Imp.3與未知雜質(zhì)分離最差。其原因可能與泵和管路的差異有關(guān)。

          3、為了確保后續(xù)方法在不同儀器能有較好的重現(xiàn)性,在分離最差的儀器(儀器1)上重新進(jìn)行梯度溫度雙因素建模,設(shè)計(jì)洗脫梯度和三個(gè)柱溫(25℃、35℃、45℃)進(jìn)行兩因素實(shí)驗(yàn)以建立數(shù)據(jù)模型, 洗脫梯度如下表:

          洗脫梯度 1:

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          洗脫梯度 2:

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          根據(jù)以上條件得到的圖譜進(jìn)行建模,模型如下:

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          基于儀器1上的建立的新模型,并比較在原方法開發(fā)的儀器上建立的模型,重新調(diào)整中心點(diǎn)的位置到柱溫35℃及以下洗脫梯度(表二)。此時(shí)未知雜質(zhì)與Imp.3分離較好(軟件預(yù)測分離度:5.2),且柱溫耐用性范圍較寬(可達(dá)±5℃),故以柱溫35℃和表二梯度作為中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)條件,在儀器1上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

          表二:梯度表(柱溫35℃)

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          4、使用中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)條件在相同品牌不同設(shè)備編號的儀器上進(jìn)行重現(xiàn)

          儀器1上中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)加雜溶液(主成分:1mg/ml,各雜質(zhì):1μg/ml)圖譜如下:

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          解析:經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Imp.3 與未知雜質(zhì)實(shí)際分離度為:5.7,和軟件模擬重現(xiàn)度好,結(jié)合原模型獲得的空間,調(diào)整中心點(diǎn),確定使用該梯度條件及柱溫為 35℃。


          方法耐用性范圍的確定:

          利用AutoChrom 軟件進(jìn)行耐用性預(yù)測,并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(JMP)對方法參數(shù)的范圍和相互作用進(jìn)行探索,建立耐用性空間。

          下表展示了選取的變化因素及高低水平的設(shè)置,在AutoChrom 軟件中預(yù)測出如下條件變化產(chǎn)生243個(gè)實(shí)驗(yàn)組合的最小分離度。

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          利用JMP對方法參數(shù)的范圍和相互作用進(jìn)行探索,將AutoChrom 軟件中模擬出243個(gè)實(shí)驗(yàn)的最小分離度導(dǎo)入統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(JMP),進(jìn)行處理得到如下結(jié)果:

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          解析:由預(yù)測值-實(shí)際值圖可以得出,本數(shù)據(jù)模型RSq值為0.95,模型準(zhǔn)確度較高,故AutoChrom 軟件模擬預(yù)測出的243個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有參考意義,上表設(shè)定的條件范圍為耐用性空間范圍;由預(yù)測刻畫器圖可以看出,有機(jī)相起始比例、有機(jī)相終止比例、柱溫和流速對于分離度有影響,其中柱溫的影響是顯著的,由模型數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果可以初步確定本方法在柱溫35℃,流速為1.2ml/min,洗脫梯度為如下表格。

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          在此數(shù)據(jù)模型下,探索統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(JMP)對于方法開發(fā)階段的幫助,在預(yù)測刻畫器中,使用設(shè)計(jì)空間刻畫器,設(shè)置我們所需要達(dá)到的低分離度,可以得到我們滿足分離要求的空間,由于本方法模型數(shù)據(jù)均符合分離要求,在此設(shè)計(jì)一個(gè)較大的分離度要求(分離度≥2.5)

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          解析:在設(shè)計(jì)空間刻畫器中可以看到,模型數(shù)據(jù)中滿足分離度要求(分離度≥2.5)的條件占比在97.56%,如需找到一空間使所有分離度均≥2.5,可繼續(xù)內(nèi)移。

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          解析:在內(nèi)移至所有條件均滿足分離度要求(分離度≥2.5)時(shí),此時(shí)的方法為耐用性范圍為:有機(jī)相起始比例(28±1%)、有機(jī)相終止比例(32±1%)、梯度洗脫時(shí)間(25±1min)、柱溫(30~37℃)及流速(1.2±0.1ml/min);在此基礎(chǔ)上將限值發(fā)送到模擬器對耐用性范圍進(jìn)行驗(yàn)證。

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          解析:由模擬器模擬后得到,耐用性范圍與設(shè)計(jì)空間刻畫器一致。

          從實(shí)際出發(fā),以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)來論證本方法耐用性空間,在對分離影響較大的各個(gè)因素中取邊界點(diǎn),利用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)出12針處于耐用性空間邊界的12個(gè)色譜條件,如下表格:

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          并且在儀器1進(jìn)行實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下:

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          解析:在耐用性空間邊界點(diǎn)的12個(gè)色譜條件下,Imp.3與未知雜質(zhì)分離均較好,主峰及其他已知雜質(zhì)與相鄰峰分離也較好。

          為了進(jìn)一步確保此方法在不同品牌儀器間差異,再從統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件設(shè)計(jì)的12個(gè)色譜條件中選擇序號1、2、3、7、9和10色譜條件(每個(gè)因素的高低水平都各有三個(gè)實(shí)驗(yàn)條件,相當(dāng)于也是均勻分布在耐用空間上的6個(gè)點(diǎn)),在不同品牌儀器進(jìn)行實(shí)驗(yàn),圖譜如下:

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          解析:在不同品牌儀器中,6個(gè)色譜條件下,主峰和已知雜質(zhì)與相鄰峰分離均較好,本方法耐用性空間建立成功。

          耐用性范圍為:有機(jī)相起始比例(28±1%)、有機(jī)相終止比例(32±1%)、梯度洗脫時(shí)間(25±1min)、柱溫(35±5℃)及流速(1.2±0.1ml/min)。

          05

          結(jié)論

          本研究成功開發(fā)了一種基于ICH Q14的HPLC分析方法,用于某主成分及其雜質(zhì)的檢測。利用ACD/ AutoChrom 軟件和統(tǒng)計(jì)學(xué)工具,優(yōu)化了色譜條件,確保了方法的專屬性、準(zhǔn)確度和靈敏度,并建立了方法的耐用性空間。


          Comments

          同和藥業(yè)的分析科學(xué)家們,緊跟ICHQ14法規(guī)的要求,借助軟件將增強(qiáng)式的方法開發(fā)方式應(yīng)用于實(shí)際的案例中。利用AutoChrom耐用性預(yù)測的功能,借助統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件快速識別出方法中的關(guān)鍵影響因素及控制范圍,從而實(shí)現(xiàn)了對方法的全面了解。同和藥業(yè)的方法開發(fā)的策略值得同行們借鑒及學(xué)習(xí)。

          分析方法抗微擾的能力是其自身質(zhì)量的重要的屬性,抗干擾能力越強(qiáng),在方法的轉(zhuǎn)移和使用時(shí)自身出問題的可能性越低。Q14 期望分析方法開發(fā)能夠同時(shí)考慮多因素的綜合影響,同和藥業(yè)的此項(xiàng)工作在中國的化學(xué)制藥領(lǐng)域創(chuàng)造了第一。



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          疏水性相互作用

          發(fā)生在 Biphenyl 配體的碳骨架與目標(biāo)分析物之間

          弱離子或偶極-偶極相互作用

          雙環(huán)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的高電子密度能夠發(fā)揮類似于弱陽離子交換劑的作用,從而增強(qiáng)堿性分析物的保留能力。




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