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肌側(cè)索硬化癥(ALS)是一種破壞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)行性疾病,患者通常會(huì)慢慢失去控制肌肉運(yùn)動(dòng)的能力,zui終無法開口講話、吃飯、移動(dòng)或者呼吸;同時(shí)研究者還在某種特定類型的癡呆癥中也發(fā)現(xiàn)了隱藏在肌側(cè)索硬化癥背后的細(xì)胞機(jī)制。近日刊登在Nature Medicine雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告中,來自美國凱斯西儲(chǔ)大學(xué)(Case Western Reserve University)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn),RNA結(jié)合蛋白或許會(huì)引發(fā)ALS疾病的進(jìn)展。
細(xì)胞中的RNA會(huì)攜帶DNA制造蛋白質(zhì)的指令,文章中研究者發(fā)現(xiàn)了名為TDP-43的罪魁禍?zhǔn)?,TDP-43是一種可以結(jié)合到新生成的RNA小塊碎片上的蛋白質(zhì),其可以幫助這些碎片圍繞著神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)部來回穿梭,本文研究也描述了蛋白質(zhì)TDP-43在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)位引發(fā)的后果,同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn),糾正TDP-43的錯(cuò)位或許就可以恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能,而且神經(jīng)細(xì)胞中TDP-43位置的錯(cuò)亂是ALS及其它神經(jīng)性障礙疾病發(fā)生的標(biāo)志,對諸如阿爾茲海默氏癥等疾病常見分子機(jī)制的闡明對于加速開發(fā)新型廣泛性療法將提供較大幫助。
為了尋找錯(cuò)位的TDP-43蛋白,研究者在高倍顯微鏡下對來自因ALS或額顳癡呆死亡患者捐獻(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行觀察分析,隨后他們發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白聚集于神經(jīng)細(xì)胞的線粒體中,而線粒體是為神經(jīng)細(xì)胞供能的主要細(xì)胞器,通過物理性地移除受影響的線粒體,研究人員就可以在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)下揭示TDP-43蛋白所處的位置了,同時(shí)他們能夠?qū)σ子诎l(fā)生錯(cuò)位的蛋白質(zhì)的特性進(jìn)行描述。
研究者Xinglong Wang說道,利用多種方法,我們就發(fā)現(xiàn),線粒體內(nèi)膜面對的基質(zhì)或許是線粒體的TDP-43蛋白的主要位點(diǎn),而且線粒體或許也是多種神經(jīng)變性疾病患者機(jī)體死亡神經(jīng)元中TDP-43的聚集位點(diǎn)。一旦處于線粒體中,TDP-43就會(huì)重新發(fā)揮其RNA的結(jié)合作用并且將其吸附至線粒體的遺傳物質(zhì)上,而這就會(huì)干擾線粒體為細(xì)胞產(chǎn)生能量的過程;如今研究小組鑒別出了線粒體中的RNA同TDP-43緊密,同時(shí)還觀察到了線粒體蛋白復(fù)合物的分解過程,該研究或?yàn)樯钊腙U明神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部TDP-43錯(cuò)位產(chǎn)生的后果,以及深入研究一系列神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。
長期以來研究者認(rèn)為編碼TDP-43的基因和神經(jīng)變性疾?。ˋLS等)存在一定,本文研究中研究者Wang及其同時(shí)發(fā)現(xiàn),TDP-43疾病相關(guān)的突變可以增強(qiáng)其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的錯(cuò)位,同時(shí)研究者還鑒別出了被線粒體所識(shí)別的TDP-43部分,而且該部分還可以作為一種新型療法的靶點(diǎn),通過阻斷該部分結(jié)構(gòu)就可以有效抑制TDP-43在線粒體中集中,更重要的是,利用一種可以被神經(jīng)細(xì)胞毒性及疾病進(jìn)展*抑制的小型蛋白,研究者就可以使得TDP-43蛋白不進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的線粒體中。
這項(xiàng)研究提出了一種新概念,即抑制TDP-43在線粒體中的集中固定或許就足以抑制TDP-43相關(guān)的神經(jīng)變性疾病了,靶向作用線粒體中的TDP-43或許就可以幫助開發(fā)治療ALS、額顳癡呆及其它TDP-43相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的新型療法。如今研究者已經(jīng)開發(fā)出了可以抑制TDP-43進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞線粒體中的小型蛋白,后期研究者還將通過更為深入的研究來探究這種小型蛋白的作用機(jī)制。
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