重大發(fā)現(xiàn)！揭示蛋白PARP-1新功能為治療眾多疾病奠定基礎(chǔ)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員鑒定出一類蛋白的一種之前未知的作用：作為基因活性和RNA加工的調(diào)節(jié)物發(fā)揮作用。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Chemical genetic discovery of PARP targets reveals a role for PARP-1 in transcription elongation”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心塞西爾-艾達(dá)格林繁殖生物學(xué)科學(xué)部門主任W. Lee Kraus博士說，這類被稱作聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的蛋白的這種新發(fā)現(xiàn)的功能“可能為開發(fā)新的療法提供新的思考方式。”

zui近幾年，作為潛在的癌癥療法，抑制PARP的藥物已引起人們的極大關(guān)注。2014年，*PARP抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)用于治療某些卵巢癌，而且大約140項(xiàng)臨床試驗(yàn)---包括在德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心開展的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)---當(dāng)前正在研究這些藥物對(duì)不同癌癥類型的影響。

Kraus博士說，迄今為止，大多數(shù)研究僅關(guān)注PARP抑制劑對(duì)DNA修復(fù)和維持基因組完整性的影響。

他說，“人們往往認(rèn)為PARP抑制劑通過阻斷DNA修復(fù)發(fā)揮作用。當(dāng)抑制這種修復(fù)時(shí)，能夠促使癌細(xì)胞被殺死。然而，我們的研究證實(shí)PARP也在基因調(diào)節(jié)和DNA合成中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，這些作用不同于PARP促進(jìn)DNA修復(fù)的作用，但是當(dāng)遭受抑制或改變時(shí)，也是致命性的。”

研究人員首先開發(fā)出一種創(chuàng)新性的化學(xué)基因測定方法來監(jiān)控PARP蛋白家族的三種不同成員的酶活性和鑒定被這三種蛋白靶向修飾的蛋白。

Kraus博士說，“在我們開發(fā)出這種技術(shù)和意識(shí)到它在鑒定PARP的作用靶標(biāo)中發(fā)揮強(qiáng)大作用后，我們改變這種方法的用途來研究整個(gè)基因組的ADP核糖基化。” 

研究人員著重關(guān)注一種被稱作負(fù)延伸因子（negative elongation factor, NELF）的蛋白復(fù)合體，它是PARP-1的一種作用靶標(biāo)，其中PARP-1是PARP蛋白家族的一個(gè)成員。NELF參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，即細(xì)胞用來控制基因活性的一種主要過程。

Kraus博士說，“我們能夠發(fā)現(xiàn)PARP-1在乳腺癌細(xì)胞中對(duì)NELF的修飾如何改變基因開啟和關(guān)閉，從而潛在地改變這些細(xì)胞的生物學(xué)特征。這是一種新的關(guān)聯(lián)性。”

Kraus博士說，這些發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的治療影響不于癌癥。他說，“PARP也在炎性疾病和心血管疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，而且在模式動(dòng)物的研究中，有強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)PARP抑制劑與這兩種疾病的治療結(jié)果改善存在關(guān)聯(lián)。通過發(fā)現(xiàn)PARP的新生物學(xué)特征，我們拓展了對(duì)這些蛋白發(fā)揮什么作用的理解。我們的結(jié)果為利用PARP抑制治療癌癥和其他疾病打開新的大門。”